Redacción Farmacosalud.com

Ya está disponible en España Erivedge® (Vismodegib), primer medicamento para adultos con carcinoma basocelular avanzado o con síntomas de enfermedad metastásica en la que el médico considera que la intervención quirúrgica o la radioterapia no son posibles o resultan inapropiadas. En paralelo, se ha presentado la primera combinación aprobada de inhibidores en BRAF/MEK para el tratamiento del melanoma metastásico, Tafinlar® (dabrafenib) y Mekinist® (trametinib), que demuestran un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con melanoma avanzado con mutación en BRAF V600E/K en primera línea frente a la monoterapia con Tafinlar[1].

Vismodegib, 1er fármaco para el carcinoma basocelular avanzado

El carcinoma basocelular (CBC) es el tumor cutáneo más frecuente. Crece lentamente y está asociado, como sucede con el melanoma, con una excesiva exposición al sol. Si se trata a tiempo con cirugía, es un tumor curable pero hay un porcentaje reducido de casos en los que la enfermedad avanza y provoca lesiones, la mayoría de las veces en el rostro. Cuando esto sucede, la cirugía ya no puede resolver el problema y, por tanto, evitar el efecto destructivo o desfigurador que ejerce. El impacto psicológico es de tal magnitud que es habitual que estos pacientes tiendan a recluirse o experimentar rechazo social a falta de alternativas para corregir las consecuencias del tumor. Estos pacientes ya tienen disponible en España una nueva alternativa terapéutica gracias a la autorización por parte del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de la financiación de Erivedge® (Vismodegib), primer medicamento para el CBC avanzado, informa la compañía Roche.

La indicación aprobada es para su uso en adultos con CBC localmente avanzado o con síntomas de enfermedad metastásica en la que el médico considera que la intervención quirúrgica o la radioterapia no son posibles o resultan inapropiadas. El medicamento se administra en cápsulas una vez al día. En julio de 2013 recibió la aprobación condicional por parte de la Comisión Europea, que se concede a medicamentos que presentan un perfil favorable en el balance riesgo-beneficio y que responden a una necesidad médica no cubierta. Este tipo de aprobaciones demandan un seguimiento del fármaco por parte de la compañía que presentó esta información adicional de Vismodegib en CBC avanzado procedente del estudio internacional STEVIE, con amplia participación española.

Según la doctora Susana Puig, dermatóloga del Hospital Clínic de Barcelona, “el 80% de estos carcinomas se localizan en la cara y en el cuero cabelludo. Un tumor que crece y destruye parte del tejido de esas zonas tiene siempre un gran impacto en el paciente y en su entorno. Afecta a su autoestima, a sus relaciones personales y sociales, así como a su vida profesional. En muchos casos se aíslan de la sociedad o quedan apartados de ella porque su aspecto no es aceptado por los demás. Asimismo, son tumores que lentamente van llegando a otros tejidos más profundos, causando dolor, sangrado, infección y, en algunos casos, el fallecimiento. Por todo ello el objetivo no es alargar unos meses la vida del paciente sino mejorar de forma sustancial su calidad de vida”.

Un arsenal terapéutico limitado
El carcinoma basocelular se considera, en general, curable particularmente cuando está limitado a un área pequeña de la piel. En algunos casos, en torno al 1%, el tumor avanza a una forma que bien dificulta o imposibilita su extirpación pudiendo desfigurar la paciente (cáncer localmente avanzado), bien se disemina a nódulos cercanos u otras partes del cuerpo (metástasis). En esta fase avanzada, la cirugía o la radioterapia ya no resultan tan eficaces, por lo que Vismodegib supone una novedad en un arsenal terapéutico muy limitado, en el que los especialistas habían ido probando la quimioterapia con escasos resultados.

El doctor Luis de la Cruz, oncólogo del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, afirma que “contar con este tratamiento es un paso muy importante para los pacientes con CBC avanzado, ya que hasta ahora, cuando la cirugía no era posible, la alternativa era la radio o la quimioterapia, con baja eficacia y una toxicidad muy alta. Ahora, con este tratamiento contamos con una opción muy superior, en términos de toxicidad y de eficacia”.

Por su parte, la doctora Puig hace énfasis en que “a pesar de que es fácil de resolver con cirugía cuando se detecta a tiempo, se llega a fases avanzadas por diferentes motivos. Uno puede ser por retrasar un tratamiento que podría ser curativo. Lo que sucede cuando un paciente niega la enfermedad, o cuando es una persona de más de 70 años y se considera demasiado mayor para una cirugía, con lo que el tumor sigue creciendo. Otro motivo puede ser por errores en el tratamiento inicial. Si un carcinoma no es reconocido como tal y no se trata adecuadamente, el tumor puede recidivar. Con cada intento de tratamiento, las posibilidades de curación disminuyen. Y, el tercer motivo, es la propia enfermedad que, a pesar de un diagnóstico preciso y un tratamiento adecuado, por su carácter infiltrativo, recidiva. Tras cada recidiva, el tratamiento se complica y las posibilidades de éxito disminuyen”.

Tasas de respuesta objetiva del 60,3% y 48,5%
La aprobación se ha basado en los resultados del estudio fase II ERIVANCE BBC en el que participaron 104 pacientes con CBC localmente avanzado (71) o metastásico (33) de centros de  Estados Unidos, Australia y Europa. El estudio mostró una tasa de respuesta objetiva definida por la reducción del tamaño tumoral y la mejoría de las lesiones visibles, de acuerdo con el comité revisor independiente, en el 47,6% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada y el 33,3% en los casos con metástasis tratados con Vismodegib. Según el criterio del investigador, la tasa de respuesta objetiva fue del 60,3% y del 48,5% respectivamente. Para los expertos, lograr la cicatrización de las lesiones es un beneficio clave para la vida social y laboral de estos pacientes.

En la última actualización de los datos de esta investigación internacional, actualización a 30 meses según investigador, concluyen que entre los pacientes con CBC localmente avanzado la respuesta al tratamiento se cifró en más de dos años (26.2 meses) y que en aquellos con metástasis la supervivencia global (SG) alcanzó los 33.4 meses. Respecto a la Supervivencia Libre de Progresión (SLP), la media se situó  en 13 meses para el total de los pacientes del estudio. Tal y como señala el doctor de la Cruz, “la relevancia de estos datos es que muestran la eficacia de la terapia a largo plazo. Se ha logrado respuesta o estabilización de la enfermedad durante años y con una escasa toxicidad. Si ponemos en una balanza el riesgo-beneficio compensa el tratamiento, y en ocasiones los efectos secundarios se pueden manejar a través de las suspensiones temporales de la medicación, incluso de tres-cuatro semanas, sin que esto afecte a su eficacia”.

El perfil de seguridad de Vismodegib se ha analizado más en profundidad en el estudio STEVIE. Una investigación internacional, abierta, multicéntrica y de un solo brazo con 1.200 pacientes con tumor avanzado. Un análisis intermedio del STEVIE confirmó un perfil de eficacia y de seguridad similar al ya observado en el ERIVANCE BCC. En el estudio STEVIE han participado 22 hospitales y 95 pacientes españoles. Los resultados disponibles han probado con éxito el uso de Vismodegib. Se diseñó para determinar la seguridad y eficacia en más de un millar de pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado y con metástasis

La vía hedgehog y vismodegib
La vía de señalización hedgehog desempeña una importante función reguladora del crecimiento en los primeros años de vida, pero pierde actividad en los adultos. Sin embargo su anómala activación puede ocasionar tumores como ocurre en el carcinoma basocelular, constituyéndose así en una diana para tratamientos contra estos tumores. En ese sentido Vismodegib se diseñó para inhibir de manera selectiva la vía de señalización de Hedgehog y se ha convertido en el primer inhibidor aprobado.

Vismodegib se diseñó para inhibir de manera selectiva la vía de señalización Hedgehog, que está implicada en más del 90% de los casos de CBC. “La vía Hedgehog se encuentra activada en estos tumores e, incluso, hiperactivada, sin necesidad que haya un estímulo externo, por lo que los inhibidores de esta vía, como Vismodegib, constituyen una diana terapéutica de primer nivel. Esta terapia actúa bloqueando esta vía oncogénica, paralizando la proliferación celular tumoral y manteniendo la enfermedad controlada a largo plazo”, concluye el doctor de la Cruz.

Primera combinación para el tratamiento del melanoma metastásico

Por su parte, Novartis Oncology ha presentado la primera combinación aprobada de inhibidores en BRAF/MEK para el tratamiento del melanoma metastásico: Tafinlar® (dabrafenib) y Mekinist® (trametinib). Esta terapia combinada actúa sobre dos quinasas de la vía de RAS/RAF/MEK/ERK, implicada en diferentes tipos de cáncer, entre los que se encuentra el melanoma, ralentizando el crecimiento tumoral de un modo más eficaz. De hecho, los datos del estudio de Fase III COMBI-d recientemente presentados en la 52ª Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) demuestran un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con melanoma avanzado con mutación en BRAF V600E/K tras ser tratados con la combinación de Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) en primera línea frente a la monoterapia con Tafinlar[1]. Cada año se detectan en España más de 4.000 nuevos casos de melanoma cutáneo[2], un tipo de cáncer cada vez más frecuente, también en caso de ser metastásico[3].

Hasta la llegada de esta combinación, el melanoma con mutación en BRAF, el rasgo genético crítico en melanoma avanzado, se trataba con un solo fármaco. Según el Jefe de Sección del Servicio de Oncología del Hospital La Paz de Madrid, el Dr. Enrique Espinosa, “aunque el tratamiento con un fármaco era eficaz, el tumor acababa desarrollando resistencia y volviendo a crecer”, pero “el empleo de dos fármacos aumenta el número de respuestas y hace que duren más tiempo, lo cual contribuye a mejorar la supervivencia de los pacientes”. Por ello, “la combinación de dos fármacos -como Tafinlar y Mekinist- se ha convertido en un tratamiento estándar para tratar el melanoma metastásico con mutación en BRAF”, destaca.

En opinión del especialista, la combinación “contribuye a mejorar o, incluso, a hacer desaparecer los síntomas provocados por la enfermedad, lo cual tiene un impacto directo en la calidad de vida. Hay que tener en cuenta que el melanoma avanzado puede extenderse a cualquier órgano, por lo que muchos pacientes tienen síntomas intensos y variados antes de empezar el tratamiento”. Además, “la combinación de Tafinlar y Mekinist suele tolerarse bien y permite llevar una vida prácticamente normal a la mayoría de los pacientes”. El melanoma metastásico es un cáncer de piel grave, potencialmente mortal[4,5] y cada vez más frecuente[3], cuya tasa de supervivencia a largo plazo es baja en pacientes con la enfermedad en fase avanzada[4,5]. En España se detectan más de 4.000 nuevos casos de melanoma cutáneo cada año[2].

Hay que evitar una exposición solar exagerada
Tal y como señala el Presidente del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM), Dr. Salvador Martín Algarra, algunos de los factores epidemiológicos y de riesgo asociados al melanoma, tales como “la exposición solar episódica y excesiva, se pueden prevenir. En la prevención del melanoma, el punto principal está en evitar una exposición solar exagerada, además de hacer uso de otros elementos, como ropa o cremas fotoprotectoras, que nos protejan frente al daño de la radiación ultravioleta”.

Asimismo, el doctor Martín Algarra afirma que “el diagnóstico precoz es clave para el control de la enfermedad; por lo tanto, es importante estar alerta. No hay reglas únicas o definitivas pero sí orientaciones que pueden ser de ayuda sobre cuándo se debe consultar con el especialista. Si se identifica una mancha en la piel que cambia de forma o tamaño, tiene bordes irregulares, aspecto asimétrico o color heterogéneo o cambiante, es prudente hablar con el dermatólogo o preguntar al médico de familia si se debe consultar con el dermatólogo. Son ellos los especialistas que tienen la formación y recursos más adecuados para valorarlas”. Esto es muy importante, ya que “si el melanoma es muy superficial, en el caso de los melanomas ‘in situ’ las tasas de curación son muy altas, cercanas al 100%, pero el riesgo de que vuelva a aparecer la enfermedad va aumentando con la profundidad del tumor primario, con la afectación ganglionar, y la afectación a distancia.”, concluye Martín Algarra.

Fármacos dirigidos e inmunoterapia, principales avances
En melanoma metastásico, los avances pueden encuadrarse dentro de dos grandes grupos: fármacos dirigidos e inmunoterapia. Tal y como señala el Dr. Espinosa, “en el caso del melanoma, la diana que ha resultado más útil es una proteína llamada BRAF, que está mutada en el 40% al 50% de los melanomas”. Cuando esto sucede, las células del melanoma proliferan sin control, pero “los fármacos dirigidos, como Tafinlar y Mekinist, se unen a la proteína mutada e impiden que BRAF ejerza su función, llevando a la destrucción de las células tumorales”. En opinión del experto: “los tratamientos dirigidos tienen dos ventajas fundamentales: benefician a la mayoría de los pacientes que los toman y comienzan a ejercer su efecto rápidamente”.

Los últimos datos del estudio COMBI-d sobre la combinación de Tafinlar® (dabrafenib) y Mekinist® (trametinib) presentado en la 52ª Reunión Anual de la ASCO en Chicago, muestran más beneficios: “A los tres años, casi la mitad de los pacientes continúan con vida, lo cual constituye un hito en esta enfermedad”, destaca Espinosa. Además, el estudio ha permitido conocer que algunos factores relacionados con la carga tumoral influyen en la eficacia del tratamiento: “los pacientes que tienen menos carga tumoral son los que mejores resultados consiguen y casi dos terceras partes de ellos permanecen con vida a los tres años. Lo contrario sucede cuando el tumor es voluminoso. Estos datos sirven para que los médicos puedan estimar mejor el pronóstico de los pacientes”, concluye.

Acerca del estudio COMBI-d
COMBI-d es un estudio clínico de Fase III aleatorizado y doble ciego (NCT01584648) que compara la combinación del inhibidor en BRAF, Tafinlar, y el inhibidor de MEK, Mekinist, con monoterapia de Tafinlar y el placebo en terapia de primera línea de pacientes con melanoma cutáneo inoperable (Fase IIIC) o metastásico (Fase IV) con mutación en BRAF V600E/K. El estudio aleatorizó a 423 pacientes de centros de investigación de Australia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. El objetivo primario del estudio era la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador. Los objetivos secundarios incluían supervivencia global (SG), tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DoR) y seguridad. Veintiséis pacientes pasaron del grupo de monoterapia al de combinación después de que la combinación demostrara un beneficio significativo en la SG en un análisis anterior[6]. Tras tres años de seguimiento, la combinación de Tafinlar + Mekinist siguió demostrando un beneficio en las medidas de DoR y TRG, en línea con los resultados obtenidos en el análisis de seguimiento a dos años[6]. Los resultados de seguridad coincidieron con el perfil observado hasta la fecha para la combinación y con el perfil observado para la monoterapia con Tafinlar; no se observaron nuevos problemas de seguridad[6].

El uso combinado de Tafinlar y Mekinist en pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación en BRAF V600E/K ha sido aprobado en EE.UU., la UE, Australia, Canadá y en otros países. Tafinlar y Mekinist se dirigen a dos serina/treonina quinasas diferentes (BRAF y MEK1/2, respectivamente) en la vía de RAS/RAF/MEK/ERK, que está implicada en el cáncer de pulmón (en el tipo no célula pequeña) y el melanoma, entre otros cánceres. Se ha demostrado que la combinación de Mekinist con Tafinlar ralentiza el crecimiento tumoral con más eficacia, comparado con cada fármaco en solitario. La combinación de Tafinlar y Mekinist se está investigando actualmente en un programa de ensayos clínicos en marcha realizado en centros de estudio de todo el mundo.

Supervivencias a 3 años en el 37% de pacientes con melanoma metastásico BRAF
Por otro lado, informa también Roche, hace no más de cinco años las medianas de supervivencia con melanoma metastásico eran inferiores a un año. Ahora hasta un 37% de pacientes continúa vivo al cabo de tres años cuando son tratados de inicio con la combinación de dos terapias dirigidas: un inhibidor de BRAF, Vemurafenib, y un inhibidor de MEK, Cobimetinib. Este es uno de los resultados del estudio BRIM7, del cual se ha presentado datos actualizados con mayor seguimiento en la 52 Reunión de la Asociación Americana de Oncología Clínica. De esta investigación y del ensayo clínico fase III coBRIM se han vuelto a comunicar en el congreso resultados que avalan el beneficio de bloquear diferentes dianas de la célula tumoral en este tipo tan agresivo de cáncer de piel. Este doble bloqueo está indicado en pacientes con mutación BRAF V600, que son el 50% de todos los casos. Del estudio coBRIM, con pacientes no tratados antes, se han difundido varios análisis centrados en la seguridad y eficacia de la combinación en distintos subgrupos de pacientes a partir de distintos factores pronósticos. Esta investigación internacional, en la que participaron ocho hospitales españoles, comparó en 495 pacientes la seguridad y eficacia de la combinación de Cobimetinib y Vemurafenib frente a Vemurafenib en monoterapia.

Según se indica en las conclusiones del análisis presentado en Chicago, la combinación aporta mejorías en supervivencia libre de progresión (SLP, mediana de 12,3 meses vs. 7,2 meses en el grupo con Vemurafenib más placebo) y en supervivencia global (SG, mediana de 22,3 meses vs. 17,4 meses) tanto en los pacientes de mejor evolución como en los de peor pronóstico. Concretamente en pacientes con buen pronóstico, bien porque presentaban niveles normales de LDH (una enzima en sangre denominada lactato deshidrogenasa), bien porque tenían baja carga tumoral (menos de tres órganos afectados por la enfermedad) la mediana de SLP alcanzó los 16,5 meses y los 14,9 meses respectivamente. En otro análisis del coBRIM, se observó que, en los pacientes que lograban una respuesta completa (un 16% del total) la SLP ascendió a 19,8 meses.

4.000 nuevos casos de melanoma diagnosticados en España cada año
Cada año se diagnostican alrededor de 200.000 nuevos casos de melanoma en el mundo y, solo en nuestro país, 4.000 nuevos casos aproximadamente, según datos de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV). Pero el 90% de los casos de cáncer de piel pueden curarse si se detectan a tiempo, asegura la AEDV. Por eso, la Academia Española de Dermatología y Venereología, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y Laboratorios La Roche-Posay han puesto en marcha su III campaña de prevención solar. Bajo el lema “Hazte Skinchecker”, esta campaña quiere mostrar a la población cómo debe revisar sus lunares y concienciar a los españoles sobre la importancia de la prevención y el diagnóstico precoz.

Con este motivo, los autobuses Skinchecker recorren más de 70 ciudades de la geografía española. El interior del autobús cuenta con material didáctico para aprender, a través de pantallas táctiles, el método ABCDE, una prueba para identificar lunares sospechosos y un test para valorar el riesgo solar personal en función de cada fototipo. Una zona de texturas está disponible para probar las que mejor se adaptan a la piel y obtener muestras gratuitas. Y además, cuenta con un aparato de diagnóstico de la piel, para que cada persona pueda visualizar sus manchas en las capas más profundas de la misma, imperceptibles a simple vista pero que sin una fotoprotección adecuada terminarán por aparecer. Para aquellas personas que no pueden desplazarse hasta el autobús, existe una plataforma digital, www.skinchecker.es, con gran cantidad de contenido sobre prevención y protección solar y donde descargarse el método ABCDE.

El carcinoma epidermoide cutáneo, el segundo tumor más frecuente en humanos
El Dr. Javier Cañueto Álvarez explica que “en las pasadas tres décadas se han diagnosticado más casos de cáncer de piel que de todos los demás tipos de cáncer combinados”. Además, ha asegurado que “el carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) es el segundo tumor más frecuente en humanos (por detrás del carcinoma basocelular) y su incidencia se ha incrementado epidémicamente desde los años sesenta del pasado siglo. Así, ha profundizado que “el CEC es responsable de la mayoría de las muertes por cáncer de piel en mayores de 85 años”. Sin embargo, el Dr. Cañueto especifica que, aunque la mayoría de los casos de CEC tienen un pronóstico favorable, la enfermedad puede metastatizar y esos casos la supervivencia se acorta dramáticamente.

Del mismo modo, asegura que en el momento actual se conocen factores pronósticos en el CEC que presuponen una mayor probabilidad de evolución desfavorable de la enfermedad. En esos casos, las nuevas guías clínicas de manejo de la enfermedad permiten un tratamiento, seguimiento y control del paciente más adecuado, aunque se necesitan estudios que permitan identificar mejor a algunos pacientes de mayor riesgo, según se ha puesto de manifiesto durante el 44 Congreso Nacional de Dermatología y Venereología de la AEDV.

Finalmente, el catedrático y jefe de servicio de Dermatología del HUVR y presidente de Honor de la AEDV, el Dr. Julián Conejo Mir, expone que, en los últimos años y debido a diversos factores como el cambio climático, la piel de los hombres ha sufrido un deterioro mucho más notable. Conejo Mir: “Se ha demostrado que la piel ha cambiado más en los últimos 50 años que desde el primate a ahora”. Y el miembro de la Directiva de la AEDV, José Bernabéu, argumenta que hay tres factores que hace que aumente este tipo de cáncer:

1. Los movimientos poblacionales. Hoy, con los cambios de vida que existen, donde se cambia de territorio con otras costumbres y temperaturas, se desarrollan nuevas posibilidades de manifestar enfermedades. Por ejemplo, entre un gran número de la población nórdica que se ha trasladado a territorios con distinta temperatura, más brusca, ha aumentado el cáncer cutáneo, porque en ese sitio la piel normal es más oscura, entonces, al tener otro fototipo les afecta de forma diferente. Y es que el efecto acumulativo de los rayos solares sobre la piel, como se dice, está relacionado con la proliferación del cáncer cutáneo.

2. Cambios hábitos de vida. Antes no estaba de moda hacer tanto deporte al aire libre o ir de vacaciones a la playa. Eso hace que la piel se dañe sin estar preparada y se vayan acumulando año tras año en la piel las consecuencias de tomar el sol.

3. Hemos duplicado la esperanza de vida. España el segundo país con más esperanza de vida después de Japón, con lo que los efectos que se producen en nuestra piel son el doble. Por otro lado, el sol tiene un gran papel en el proceso de aceleración del envejecimiento.

Referencias
1. Flaherty, K.T. Genomic Analysis and 3-Year Efficacy and Safety Update of COMBI-d, a phase 3 study of dabrafenib + trametinib vs dabrafenib monotherapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma. Abstract #9502. 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, IL, USA.
2. Patología molecular del melanoma. Disponible en: 2https://www.seap.es/documents/228448/524247/04_Rguez_Peralto.pdf
3. Epidemiología del melanoma – Euromelanoma 2016 Available at: http://euromelanoma.aedv.es/assets/descargas/Epidemiolog%C3%ADa%20del%20melanoma%20-%20Euromelanoma%202016.pdf Accessed June 02, 2016.
4. A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Disponible en: http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Accessed August 26, 2015.
5. Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed August 26, 2015.
6. Flaherty, K.T. Genomic Analysis and 3-Year Efficacy and Safety Update of COMBI-d, a phase 3 study of dabrafenib + trametinib vs dabrafenib monotherapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma. Abstract #9502. 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, IL, USA.