Redacción Farmacosalud.com

Doble avance científico frente al cáncer de páncreas: por un lado, se han implantado xenoinjertos de carcinoma de páncreas en animales especialmente diseñados para permitir que el tumor crezca y se pueda analizar a fondo tanto la estructura del tumor como posibles tratamientos diana específicos. La investigación compara por primera vez tres técnicas de implante en modelos animales, lo que ayudará en un futuro a buscar dianas terapéuticas para un tratamiento personalizado de la enfermedad. Y, por otro lado, un estudio certifica el papel de la proteína Galectina-1 en el desarrollo de este tipo de cáncer. Los investigadores han comprobado con ratones que inhibir esta proteína alarga la vida de los animales.

Xenoinjertos

La Unidad de Gestión Clínica de Cirugía General del Hospital Universitario Virgen del Rocío ha publicado en la prestigiosa revista ‘World Journal of Gastroenterology’ un trabajo experimental traslacional en el ámbito del cáncer de páncreas. Se trata de un estudio en el que se han implantado xenoinjertos de carcinoma de páncreas de humanos en animales de experimentación especialmente diseñados para permitir que el tumor crezca y se pueda analizar a fondo tanto la estructura del tumor como posibles tratamientos diana específicos para ese paciente.

La investigación compara por primera vez tres técnicas de implante de carcinoma pancreático, obtenido durante la cirugía del paciente: el implante del tumor en el propio páncreas, el implante libre en la cavidad abdominal o el implante subcutáneo. “Este estudio aporta a la comunidad científica información muy relevante al definir la mejor técnica para hacer estos implantes tumorales y que resulte más eficaz para trasladar los resultados a los enfermos”, afirma el Dr. Javier Padillo, investigador principal del proyecto, catedrático de Cirugía y jefe de servicio de Cirugía General del Hospital Universitario virgen del Rocío.

El trabajo experimental ha sido realizado por la Dra. Mercedes Rubio y por el Dr. Daniel Aparicio, cirujanos del Virgen del Rocío, que han desarrollado su tesis doctoral en esta línea. “Hasta ahora, en la literatura se han utilizado diferentes vías de implante de los xenoinjertos con resultados diversos. Nuestro estudio ha demostrado que la vía de implante subcutáneo es la que permite una replicación del tumor más rápida, manteniendo las características del cáncer sin variación importante”, afirma la Dra. Rubio, primer firmante del artículo del ‘World Journal of Surgery’.

Por otro lado, el doctor Luis Miguel Marín, cirujano especializado en cirugía hepática y pancreática y co-director de los trabajos de investigación y de las tesis doctorales, destaca que “este resultado permitirá homogeneizar los estudios futuros en la búsqueda de dianas terapéuticas que permitan individualizar el tratamiento. Mientras tengamos el cáncer del paciente en crecimiento, podremos seguir estudiando qué fármacos son los mejores para ese enfermo”.

El papel de la proteína Galectina-1

Un estudio internacional[1] publicado en ‘PNAS’ y liderado por el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (Barcelona) certifica el papel de la proteína Galectina-1 en el desarrollo de este tipo de tumor. Los investigadores han comprobado con ratones que inhibir dicha proteína alarga la vida de los animales, los tumores progresan más lentamente, son menos agresivos y hacen menos metástasis. El cáncer de páncreas es el cuarto en número de muertes relacionadas con cáncer y, actualmente, no hay ningún tratamiento curativo eficaz.

Inhibir la proteína Galectina-1 (Gal1) puede convertirse en el primer tratamiento efectivo para frenar la progresión del tipo más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal pancreático (conocido como PDA), para el cual, en estos momentos, no hay ningún tipo de tratamiento curativo. Es la conclusión de un estudio internacional liderado por la Dra. Pilar Navarro (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y IIBB-CSIC), y por el Dr. Gabriel Rabinovich del Laboratorio de Inmunopatología (Instituto de Biología y Medicina Experimental, Buenos Aires, Argentina). El estudio "abre vías translacionales muy interesantes e indica que hay que avanzar en el posible uso clínico de esta nueva diana molecular", explica la Dra. Navarro.

Modelo transgénico de ratón
La coordinadora del estudio destaca que "nuestro grupo ya había demostrado anteriormente el potencial de Gal1 como diana terapéutica en PDA, pero esta vez hemos hecho el estudio con un modelo transgénico de ratón desarrollado en el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), que presenta la mutación más frecuente que se encuentra en los tumores de páncreas, la mutación del oncogén KRas, la cual cosa nos ha permitido recapitular de forma precisa la progresión tumoral que se observa en humanos".

Los tumores ductales de páncreas se desarrollan en un microambiente tumoral particular, que se considera una de las claves para entender su desarrollo y su resistencia a las quimioterapias convencionales, así como la falta de éxito de nuevos tratamientos, como la inmunoterapia. Dentro de este entorno, favorable a las células tumorales y que las aísla del sistema inmunitario y de los tratamientos, hay unas células llamadas fibroblastos, que son las responsables de la producción de grandes cantidades de Galectina-1. Esta proteína tiene un papel vital en todo el proceso de crecimiento del tumor. Incrementa su proliferación, migración e invasión, es decir, lo hace más agresivo. También es una pieza clave en la creación del entorno favorable a su crecimiento y, a la vez, mantiene el sistema inmunitario deprimido, hecho que permite al cáncer permanecer invisible.

El Dr. Carlos Orozco i la Dra. Neus Martínez-Bosch, miembros del grupo liderado por la Dra. Navarro y primeros firmantes del estudio, explican que, ante la complejidad del abordaje de este tipo de tumor, ha sido necesario trabajar con "cuatro aproximaciones diferentes para intentar reconstruir el rompecabezas final que nos muestra el papel de Gal1 en el cáncer de páncreas". Por este motivo, se han hecho estudios in vivo, con un modelo transgénico en ratones para ver cómo afecta la inhibición de esta proteína al desarrollo del tumor, y también otras tres estrategias con células humanas, in vitro, in vivo, con modelos de ratón, y estudios moleculares genómicos de gran escala.

La Dra. Martínez-Bosch confirma que los resultados obtenidos indican que "la inhibición de Gal1 frena el crecimiento del tumor y restablece la vigilancia de nuestro sistema inmunitario para reconocer y rechazar a las células tumorales, la cual cosa dificulta que el tumor siga progresando". En este sentido, la Dra. Pilar Navarro apunta que "cuando se elimina Gal1 de los tumores, los animales viven más tiempo gracias al hecho que los tumores progresan más lentamente, son menos agresivos y hacen menos metástasis". A pesar de ello, se trata de un estudio preclínico con modelos animales y se tienen que hacer nuevos estudios que validen la inhibición de Gal1 como alternativa terapéutica en humanos. También permitiría abrir una nueva vía para conseguir que la inmunoterapia, que hasta ahora no ha tenido éxito en este tipo de cáncer, sea efectiva, utilizando inhibidores de Gal1 solos o combinándolos con los actuales fármacos.

En este sentido, la Dra. Clara Montagut, jefa de Sección de tumores digestivos en el Hospital del Mar, indica que "el adenocarcinoma de páncreas es un tumor altamente agresivo en el cual los tratamientos que tenemos actualmente son limitados; por lo tanto, la identificación preclínica de nuevas dianas terapéuticas abre una esperanza para el desarrollo de nuevos fármacos en estos pacientes, que primero habrá que testar en ensayos clínicos".

Una supervivencia de tan sólo el 8% al cabo de 5 años
El adenocarcinoma ductal pancreático es el subtipo más frecuente de cáncer de páncreas. Representa el 85% de los casos diagnosticados y, a pesar de que su prevalencia es de solo el 3%, es el cuarto en el número de muertes relacionadas con esta enfermedad. En España, en el año 2015 se detectaron 3.513 casos de cáncer de páncreas en hombres y 3.401 en mujeres. Presenta una supervivencia de tan sólo el 8% al cabo de 5 años, y se calcula que en el año 2030 podría ser la segunda causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Los bajos niveles de supervivencia los provoca el hecho que no hay ninguna forma de diagnóstico precoz, ya que presenta una baja sintomatología y cuando se detecta a menudo ya se encuentra en estadios avanzados, sumado al hecho que no responde a tratamientos convencionales.

Referencias
1. Targeting galectin-1 inhibits pancreatic cancer progression by modulating tumor-stroma crosstalk. Carlos A. Orozco, Neus Martinez-Bosch, Pedro E. Guerrero, Judith Vinaixa, Tomás Dalotto-Moreno, Mar Iglesias, Mireia Moreno, Magdolna Djurec, Françoise Poirier, Hans-Joachim Gabius, Martin E. Fernandez-Zapico, Rosa F. Hwang, Carmen Guerra, Gabriel A. Rabinovich and Pilar Navarro. PNAS April 3, 2018. 201722434; published ahead of print April 3, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1722434115