Redacción Farmacosalud.com

El cáncer de mama es el tipo de tumor más frecuentemente diagnosticado entre las mujeres y, a pesar de todos los avances en tratamientos y diagnósticos, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer entre ellas. Por este motivo, se siguen dedicando grandes esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos que ayuden a aumentar el arsenal disponible. Una de las líneas que está logrando mejores resultados es la que combina un anticuerpo con un fármaco de quimioterapia, lo que se conoce como conjugado anticuerpo-fármaco o ADC. Trastuzumab deruxtecan pertenece a esta clase de tratamiento que funciona como una especie de caballo de Troya: el anticuerpo se une con las células tumorales y luego introduce en ellas la quimioterapia, de manera que los tejidos sanos se ven afectados mínimamente.

El ensayo de fase III DESTINY-Breast 03 evaluó la eficacia de este nuevo medicamento en pacientes con cáncer de mama HER2 + con metástasis y que ya habían recibido tratamientos con anterioridad. Sus resultados han sido tan positivos que se ha convertido en uno de los temas principales del Congreso de ESMO (European Society for Medical Oncology), celebrado recientemente.

Un fármaco que “supondrá un cambio en el paradigma del tratamiento de estas pacientes”
Dichos resultados han sido presentados por el Dr. Javier Cortés, investigador traslacional asociado de VHIO (Vall d’Hebron Instituto de Oncología, en Barcelona). “Este es el medicamento que ha logrado en un ensayo clínico de cáncer de mama los mejores resultados nunca vistos y estamos seguros de que supondrá un cambio en el paradigma del tratamiento de estas pacientes”, afirma. El ensayo DESTINY-Breast 03 comparó los resultados de administrar trastuzumab deruxtecan en pacientes de cáncer de mama HER2+ metastásicas y que ya habían recibido otras líneas de tratamiento frente al tratamiento estándar hasta ahora, consistente en otro conjugado, trastuzumab emtansine, propuesto a partir del estudio EMILIA. En total participaron en el ensayo 524 pacientes, que se distribuyeron de forma aleatoria en dos grupos para recibir cada uno de los tratamientos.

Los datos obtenidos demuestran que la administración de trastuzumab deruxtecan mejora de forma muy significativa los resultados del tratamiento estándar actual. Así, por ejemplo, si se observa la supervivencia libre de progresión, en el grupo que recibió el tratamiento estándar esta fue de 6,8 meses, mientras que en las pacientes a las que se les administró trastuzumab deruxtecan ésta todavía no se ha alcanzado y más de la mitad de ellas llevan dos años sin que se produzcan progresión. “Un dato muy significativo también es que en el 16% de las pacientes se ha visto que desaparecía toda evidencia de cáncer. Esto quiere decir sería potencialmente posible que un grupo de estas pacientes puedan curarse”, recalca Cortés.

Aunque los resultados de este ensayo se circunscribían a pacientes de cáncer de mama HER2 positivo, ya está estudiando su aplicación también en pacientes HER2 negativo e incluso en otros tipos de tumores, como los colorrectales y los de pulmón. “Es un fármaco que está demostrando una actividad muy prometedora y que estamos convencidos que supondrá un verdadero cambio en la forma de tratar el cáncer. Ningún otro ensayo había demostrado una actividad tan destacada en cáncer de mama antes”, asegura el Dr. Cortés, explicando que en este ensayo solo un 1% de las pacientes no respondió al tratamiento y en cerca del 80% se produjo una mejora de al menos el 50% en la reducción del tumor.

Trastuzumab duocarmacina, y tamoxifeno + taselisib, otros avances

En el ámbito del cáncer de mama, DESTINY no es la única novedad. Este año también se presentan estudios de gran recorrido como POSEIDON y TULIP. Este último también aporta resultados positivos para el tumor mamario HER2 positivo en el contexto metastásico de pacientes previamente tratadas, lo que contribuye a ampliar el arsenal terapéutico para control de la enfermedad localmente avanzada. En concreto, el ensayo TULIP comparó un ADC, en este caso el [Vic-] trastuzumab duocarmacina, con el tratamiento elegido por el médico en estas pacientes de cáncer de mama metastásico que ya habían recibido otros tratamientos con anterioridad. El criterio principal de valoración del ensayo fue la supervivencia libre de progresión, donde se logró una mejora estadísticamente significativa.

“Se observó como ésta era de 7 meses, frente a los 4,9 logrados por el tratamiento de elección del médico. El estudio también demostró una tendencia a mejorar la supervivencia global en el brazo experimental”, explica la Dra. Cristina Saura, jefa del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO y jefa de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Vall d’Hebron. “Aunque esta tasa de supervivencia libre de progresión puede parecer discreta, uno de los mayores problemas de los tratamientos son las resistencias, con lo que es muy útil tener la mayor batería de fármacos disponibles a los que las pacientes puedan responder”, prosigue Saura.

Aunque los resultados del estudio han sido positivos, la propia Dra. Saura señala que es necesario poner en contexto este nuevo fármaco, que ha demostrado también tener ciertas toxicidades que habrá que tener en cuenta si se autoriza su utilización. Así, además de una toxicidad pulmonar que ya es bien conocida en otros ADC como el trastuzumab deruxtecan y que en este caso se presenta con menor frecuencia, también se ha visto una toxicidad ocular del nuevo fármaco. “En todo caso se trata de efectos adversos posibles de manejar, habiendo ya algunos estudios en marcha para ayudar a controlar la toxicidad ocular propia”, señala.

Asimismo, POSEIDON, –cuya investigadora principal es la Dra. Mafalda Oliveira, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigadora clínica en el Grupo de Cáncer de Mama del VHIO, dirigido por la Dra. Saura– es un estudio multicéntrico que parte del sólido consorcio Cancer Core Europe y que se centra en pacientes con cáncer de mama del subgrupo receptor hormonal + y HER2 negativo a las que se administra una combinación de tratamiento hormonal y un inhibidor de PI3K: tamoxifeno más taselisib.

En total participaron en este ensayo clínico de fase II randomizado 152 pacientes y se observó como la supervivencia libre de progresión aumentaba de 3,2 meses a 4,8. “Sin embargo, a pesar del beneficio de la adición de taselisib a tamoxifeno, existe una toxicidad asociada al tratamiento de combinación. El ensayo ha servido para seguir confirmando el concepto, de que el uso de inhibidores de la vía PI3K con tratamiento hormonal es útil para revertir mecanismos de resistencia en estas pacientes. En el futuro se deberán realizar nuevas investigaciones que ayuden a identificar biomarcadores para identificar las pacientes que más se puedan beneficiar de estos tratamientos”, comenta Oliveira.

Giredestrant, un fármaco SERD para el cáncer de mama precoz

Roche ha anunciado los datos provisionales del ensayo aleatorizado fase II coopERA en cáncer de mama, que evalúa el tratamiento neoadyuvante con giredestrant (antes conocido como GDC-9545), un degradador selectivo oral del receptor de estrógenos de nueva generación (SERD) en fase de investigación, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz RE-positivo y HER2-negativo. En la fase de ventana de oportunidad, tras 14 días de tratamiento, giredestrant mostró una mayor reducción de Ki67, un marcador pronóstico que mide la proliferación tumoral, en comparación con anastrozol (80% frente a 67% respectivamente, p=0,0222).

El perfil de seguridad de giredestrant fue consistente con los ensayos anteriores y un número menor de pacientes experimentaron efectos secundarios relacionados con giredestrant frente a anastrozol¹. Los resultados del análisis intermedio del estudio coopERA se han presentado en la mencionada reunión de oncólogos.

Palbociclib + terapia endocrina mejora la calidad de vida en pacientes con tumores mamarios

El tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (que representa entre el 60 y el 70% del total de tumores de mama) basado en palbociclib + terapia endocrina obtiene la misma supervivencia global, pero ofrece mejor calidad de vida que la quimioterapia oral con capecitabina, según concluye el estudio PEARL (GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006) del Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama. Los últimos resultados de esta investigación internacional han sido presentados por el Dr. Miguel Martín, presidente de GEICAM, durante la cita de la ESMO.

PEARL es el primer estudio promovido por la academia que compara el inhibidor de ciclinas palbociclib en combinación con terapia endocrina (exemestano o fulvestrant) frente a quimioterapia oral con capecitabina en mujeres posmenopáusicas en fase metastásica, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo cuyo tumor ya se ha hecho resistente a los inhibidores de aromatasa. El 78% de las mujeres con cáncer de mama metastásico responde al perfil de las pacientes incluidas en el PEARL. “Una de las conclusiones que se puede obtener de este estudio es que, si bien palbociclib más terapia endocrina no mejora la evolución de las pacientes respecto al estándar con capecitabina, es mejor tolerado en términos de calidad de vida”, afirma Martín.

Enzalutamida y el cáncer de próstata hormonosensible metastásico

Por otro lado, Astellas Pharma y Pfizer informan que enzalutamida (XTANDITM) mejoró la supervivencia global (SG) en el ensayo ARCHES en hombres con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm, también conocido como cáncer de próstata sensible a castración metastásico). El ensayo de fase III, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo, comparó enzalutamida más terapia de deprivación de andrógenos (TDA) con placebo más TDA en hombres con CPHSm y la SG fue una variable secundaria clave.

En el ensayo, enzalutamida más TDA redujo el riesgo de muerte en un 34% (n=1150; hazard ratio [HR]=0,66; [intervalo de confianza (IC) de 95%: 0,53-0,81]; p<0,0001) comparado con placebo más TDA. La mediana de la SG, que representa el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte provocada por cualquier tipo de causa, no se alcanzó en ninguno de los dos grupos de tratamiento. El perfil de seguridad en ambos brazos del ensayo fue consistente con lo obtenido en el análisis primario, según se ha puesto de manifiesto en ESMO 2021.

La inmunoterapia se abre camino en el tratamiento del cáncer de pulmón

En los últimos años se están produciendo grandes avances en el uso de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. En algunos tumores este enfoque ya ha dado grandes resultados, pero en algunas neoplasias no acababa de lograr resultados, como el caso del cáncer de pulmón. El VHIO ha presentado en ESMO los resultados de diferentes estudios que avanzan en esta línea. Es el caso del estudio IMpower010, que ha conseguido demostrar que el uso de uno de estos fármacos, el atezolizumab –un anticuerpo monoclonal–, mejora la supervivencia libre de enfermedad en pacientes de cáncer de pulmón resecado en estadio II-IIIA, PD-L1 positivo tras la cirugía y quimioterapia adyuvante.

Ahora se ofrecen nuevos datos ampliados de 1.280 pacientes relativos al tiempo de recaída y lugares de recidiva, que corroboran su utilidad en el contexto del tumor pulmonar. La Dra. Enriqueta Felip, jefa del Grupo de Tumores Torácicos y Cáncer de Cabeza y Cuello del VHIO y jefa de la Unidad de Cáncer Torácico y de Cabeza y Cuello del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, e investigadora principal del ensayo, ha sido la encargada de presentar estos nuevos resultados². Simultáneamente a esta presentación, también se han publicado los resultados en la revista ‘The Lancet’.

El objetivo del tratamiento adyuvante es reducir el riesgo de recaída y ofrecer la mejor oportunidad de curación. “Es la primera vez que un ensayo de fase III demuestra que el uso de inmunoterapia después de la quimioterapia adyuvante puede ofrecer una opción de tratamiento prometedora que extienda la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecado en estadio II-IIIA, particularmente en personas cuyos tumores expresan PD-L1; esto podría conllevar un cambio en la práctica clínica y una mejora clínicamente significativa para esos pacientes”, sostiene la Dra. Felip.

Así, se ha podido ver que en el grupo de pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 se producían recidivas del tumor en un 29% de los casos, frente al 44,7% del grupo de control. También se observó que la supervivencia libre de enfermedad mejoraba. Esta supervivencia en esos pacientes a los dos años fue del 74,6% frente al 61% del grupo de control. El mayor beneficio con ateolizumab se ha observado en el grupo de pacientes cuyos tumores expresan PDL1 en >50%. Estos resultados son relevantes, ya que abren la puerta a poder desarrollar tratamientos más eficaces para pacientes con este tipo de cáncer en fases más tempranas. “En cambio, donde no hubo diferencias significativas ha sido en los lugares de recidiva, que fueron loco-regionales, es decir, en el pulmón, en un 47% de los casos, y en el sistema nervioso central, en un 11%”, añade la experta.

Erdafitinib en combinación con cetrelimab, opción en cáncer de vejiga

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del estudio fase 1b/2 NORSE (NCT03473743) que evalúa erdafitinib en combinación con cetrelimab, un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1), en comparación con erdafitinib en monoterapia en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (CUm) y alteraciones en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico FGFR3 o FGFR2 que no son elegibles para cisplatino, un tratamiento de referencia actual para el CUm. Los datos preliminares, presentados durante el encuentro científico, sugieren que la combinación de cetrelimab con erdafitinib ofrece una respuesta profunda³. La seguridad global del tratamiento con erdafitinib en combinación con cetrelimab fue generalmente consistente con la de erdafitinib en monoterapia y en consonancia con el perfil de seguridad conocido de las terapias anti-PD-1 aprobadas³.

En el momento del análisis, la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador en 19 pacientes tratados con erdafitinib en combinación con cetrelimab fue del 68% (intervalo de confianza [IC] del 95%; 43-87), de los cuales 21% (n = 4) fueron respuestas completas (RC) y 47% fueron respuestas parciales (PR). La tasa de control de la enfermedad (TCE) fue del 90% (IC del 95%; 67-99) para pacientes evaluables utilizando los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)³. La TRO en 18 pacientes tratados con erdafitinib en monoterapia fue 33% (IC del 95%; 13-59), en el que un paciente mostró RC y el 28 por ciento (n = 5) fueron PR. La TCE fue del 100% (IC del 95%: 82-100)³.

Nuevos resultados de trabectedina en sarcoma

Por su parte, PharmaMar ha presentado nuevos datos de Yondelis® (trabectedina) en pacientes con leiomiosarcoma metastásico o no operable, durante la mencionada reunión científica. Así, se ha comparado el tratamiento en primera línea con trabectedina en combinación con doxorubicina, frente al estándar de tratamiento de doxorubicina como agente único para el tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma (LMS) metastásico o no operable en primera línea.

El estudio alcanzó su objetivo primario de Supervivencia Libre de Progresión (PFS), según la progresión RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)⁴, complementada por la revisión central. En el brazo con la combinación de trabectedina con doxorubicina, la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) alcanzó los 12,2 meses, en comparación con los 6,2 meses con doxorubicina como agente único (HR = 0,41; IC del 95%: 0,29-0,58; P<0,0001). Además, la Tasa de Respuesta Global (ORR) fue de 38% en la combinación, frente al 13% del brazo comparador. La Supervivencia Global (OS) fue de 30,5 meses en los pacientes que recibieron trabectedina en combinación con doxorubicina, frente a 24,1 meses de aquellos pacientes que recibieron doxorubicina sola.

Nivolumab + ipilimumab en cáncer renal avanzado o metastásico

Por último, Bristol Myers Squibb detalla que nivolumab (Opdivo) más ipilimumab (Yervoy) siguieron demostrando una supervivencia duradera, a largo plazo, en el ensayo de fase 3 CheckMate -214, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 48% en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado o metastásico no tratados previamente.

Después de una mediana de seguimiento de 67,7 meses, nivolumab + ipilimumab mantuvieron unos beneficios superiores en supervivencia global (SG) y respuesta en comparación con sunitinib tanto en pacientes con factores pronósticos de riesgo intermedio y alto, la población del criterio de valoración principal, como en todos los pacientes aleatorizados.

Referencias
1. Hurvitz S, et al. Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib (palbo) vs anastrozole (A) + palbo in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative, untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Interim analysis of the randomised, open-label, phase 2 coopERA BC study. Presented at: ESMO Congress 2021; September 16-21. Abstract #TBC.
2. LBA9 – ‘IMpower010: Sites of relapse and subsequent therapy from a phase III study of atezolizumab vs best supportive care after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC’ will be presented by Enriqueta Felip during Presidential Symposium on Monday 20 Septembre 2021, 15:05 to 16:35 (CEST) on Channel 1
3. Powles T et al. Erdafitinib (ERDA) or ERDA Plus Cetrelimab (CET) for Patients With Metastatic or Locally Advanced Urothelial Carcinoma (mUC) and Fibroblast Growth Factor Receptor Alterations (FGFRa): First Phase (Ph) 2 Results From the NORSE Study. 2021 European Society for Medical Oncology. September 16-21, 2021.
4. RECIST: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/recist