Redacción Farmacosalud.com
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los resultados iniciales del estudio fase 3 MAGNITUDE, que evalúa el uso en investigación de niraparib, inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), en combinación con acetato de abiraterona más prednisona (AAP) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin alteraciones específicas de genes de reparación de recombinación homóloga (homologous recombination repair, HRR, en inglés). En el análisis final de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), la combinación de tratamiento de niraparib con AAP demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes con alteraciones genéticas de HRR en comparación con placebo y AAP1.
“A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, la supervivencia a largo plazo a menudo se ve muy limitada y esto es especialmente cierto en el caso del cáncer de próstata que alberga (o contiene) alteraciones genéticas de HRR, que sabemos ahora que se comportan de forma más agresiva”, comenta el Prof. Gerhardt Attard, investigador principal del estudio e investigador clínico y líder de equipo en el University College London Cancer Institute. “Por tanto, es alentador ver los resultados del estudio MAGNITUDE, que confirma el beneficio del tratamiento con niraparib en combinación con APP en grupos seleccionados de pacientes”, señala.
Autor/a: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
SLPr: reducción del riesgo de progresión o muerte del 27%
El ensayo MAGNITUDE (NCT03748641) es un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que evalúa el perfil de seguridad y eficacia de niraparib en combinación con AAP como tratamiento de primera línea en pacientes con CPRCm. El estudio MAGNITUDE fue diseñado y potenciado intencionalmente con dos cohortes independientes según el estado de biomarcadores del paciente, para evaluar la eficacia de la combinación de niraparib con AAP en comparación con placebo y AAP en pacientes con y sin alteraciones genéticas de HRR (incluidas alteraciones de ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 y alteraciones en PALB21). En una tercera cohorte abierta, todos los pacientes recibieron un comprimido de combinación de dosis fija de niraparib y abiraterona y un comprimido separado de prednisona. La cohorte de pacientes con alteraciones genéticas de HRR identificadas prospectivamente incluyó a 423 pacientes, aleatorizados a recibir la combinación de niraparib y AAP (brazo de combinación [n=212]) o placebo y AAP (brazo control [n=211])1.
Con una mediana de seguimiento de 18,6 meses, los pacientes del grupo de combinación de la cohorte con alteraciones genéticas de HRR mostraron una mejora clínicamente significativa de la SLPr, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 27% (hazard ratio [HR] 0,73; p=0,022). Esta mejora fue más pronunciada en los pacientes con alteraciones del gen BRCA1/BRCA2, en los que se observó una reducción del riesgo del 47% en la SLPr (HR 0,53; p=0,001), según el análisis realizado mediante revisión central independiente (RCIE). Se observó una mejora consistente pero superior en la SLPr evaluada por el investigador, que mostró una reducción del riesgo del 36% en pacientes con alteraciones genéticas de HRR (HR: 0,64; p=0,0022) y una reducción del riesgo del 50% en pacientes con alteraciones del gen BRAC1/2 (HR: 0,50; p=0,0006)1.
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La cohorte sin alteraciones genéticas de HRR (n=233) cumplió los criterios de futilidad predefinidos en agosto de 2020, sin mostrar beneficio de la combinación de tratamientos (HR>1) en la población negativa para biomarcadores de HRR. El reclutamiento en esta cohorte se detuvo en el momento de la futilidad siguiendo la recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos. Se abrió el ciego para los investigadores y los participantes y se dio a los pacientes la oportunidad de continuar tratamiento con niraparib y AAP o recibir solo AAP a criterio del investigador del estudio1.
Mejoras clínicamente relevantes también en objetivos secundarios
En pacientes con alteraciones genéticas de HRR, se observaron también mejoras clínicamente relevantes en este primer análisis intermedio para los resultados correspondientes a los objetivos secundarios, incluidos el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión sintomática y el tiempo hasta la progresión por PSA. Además, la tasa de respuestas objetivas mejoró con la combinación de niraparib y AAP. Los datos de supervivencia global eran inmaduros en este análisis intermedio y el seguimiento continuará para todos los objetivos secundarios1.
Los pacientes con alteraciones genéticas de HRR, como BRCA1/2, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y los tumores de próstata relacionados con el BRCA suelen ser agresivos2. La supervivencia a largo plazo es reducida en pacientes con CPRCm y los que tienen alteraciones genéticas de HRR tienen un peor pronóstico, lo que supone una necesidad médica significativa no cubierta para el desarrollo de nuevas terapias en esta enfermedad3,4.
El perfil de seguridad observado de la combinación niraparib y AAP estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los dos fármacos individualmente y fue controlable, sin que se identificaran nuevas señales de seguridad. De los pacientes con alteraciones genéticas de HRR, el 67% y el 46,4% experimentaron acontecimientos adversos de grado 3/4 (combinación de niraparib y AAP y placebo y AAP, respectivamente), fundamentalmente debidos a anemia y cansancio. Las tasas de abandono del tratamiento en el grupo de combinación y en el grupo control fueron del 10,8% y 4,7%, respectivamente. La combinación de niraparib y AAP también mantuvo la calidad de vida global en comparación con placebo y AAP, medida con la escala de Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer – Próstata (FACT-P)1.
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Las localizaciones metastásicas más frecuentes, huesos, ganglios linfáticos, pulmones e hígado
Niraparib es un inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), administrado por vía oral, que está siendo estudiado actualmente por Janssen para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata. Otros estudios en marcha incluyen el estudio fase 3 AMPLITUDE que evalúa la combinación de niraparib y AAP en una población de pacientes seleccionada en cuanto a biomarcadores con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPSHm) y el ensayo QUEST un estudio fase 1b/2 de combinación de tratamientos con niraparib para el tratamiento del CPRCm5,6. Niraparib está comercializado actualmente por GSK como ZEJULA®7. Acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos administrado por vía oral. Acetato de abiraterona está comercializado actualmente por Janssen BV como ZYTIGA®8.
El término cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) corresponde a un cáncer que ya no responde al TDA (terapia de deprivación androgénica) y se ha extendido a otras partes del cuerpo. Las localizaciones metastásicas más frecuentes son los huesos, seguidos por los ganglios linfáticos, los pulmones y el hígado9. El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en varones en Europa10. Más de un millón de hombres en todo el mundo son diagnosticados cada año de cáncer de próstata11. Los pacientes con CPRCm y alteraciones genéticas de HRR tienen peor pronóstico que los que no tienen dichas alteraciones3.
Olaparib + abiraterona frente al cáncer de próstata CPRCm
Por otro lado, los resultados positivos del ensayo de fase III PROpel, en el que han participado 43 pacientes de seis centros españoles, indican que la administración de olaparib, el medicamento desarrollado y comercializado por AstraZeneca y MSD, en combinación con abiraterona, demostró ofrecer un incremento estadística y clínicamente significativo de la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), en comparación con tratamiento estándar actual, en el que solo se emplea abiraterona como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), con o sin mutaciones del gen de reparación por recombinación homóloga (HR).
En un análisis provisional predefinido, la administración de la combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en un 34% en comparación con el empleo único de abiraterona (basado en un cociente de riesgo [CR] de 0,66 con un intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,54-0,81; p<0,0001). La mediana de la supervivencia sin progresión radiológica fue de 24,8 meses para la combinación, en comparación con el 16,6 para el empleo de abiraterona más placebo. Los resultados también mostraron una tendencia favorable al incremento de la supervivencia global (SG) de la combinación en comparación con abiraterona más placebo, aunque la diferencia no alcanzó un valor estadísticamente significativo en el momento de este valor de corte de los datos (análisis con un 29% de madurez de los datos). El ensayo seguirá evaluando la supervivencia global como criterio de valoración secundario clave.
Referencias
1. Chi et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. ASCO GU 2022.
2. Castro, E., Eeles, R. (2012). The role of BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer. Asian journal of andrology, 14(3), 409–414. https://doi.org/10.1038/aja.2011.150
3. Castro E, Romero-Laorden N, Del Pozo A, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503. doi:10.1200/JCO.18.00358
4. Mehtälä J, Zong J, Vassilev Z, Brobert G, et al. (2020) Overall survival and second primary malignancies in men with metastatic prostate cancer. PLOS ONE 15(2): e0227552. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0227552
5. Clinical Trials.Gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for the Treatment of Participants With Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) (AMPLITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497844. Último acceso: febrero 2022
6. Clinical Trials.Gov. A Study of Niraparib Combination Therapies for the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (QUEST). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03431350. Último acceso: febrero 2022.
7. European Medicines Agency. Zejula (Niraparib) Summary of Product Characteristics. Disponible en:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zejula-epar-product-information_es.pdf. Último acceso: febrero 2022.
8. European Medicines Agency. Zytiga (abiraterone acetate) Summary of Product Characteristics.https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zytiga-epar-product-information_es.pdf Último acceso: febrero 2022.
9. Cancer.org. Understanding advanced cancer, metastatic cancer, and bone metastasis. https://www.cancer.org/treatment/understanding-your-diagnosis/advanced-cancer/what-is.html. Último acceso: febrero 2022.
10. HEAL. Men Prostate cancer. Disponible en: https://www.env-health.org/IMG/pdf/prostate_testical.pdf. Último acceso: febrero 2022.
11. World Health Organization. "Globocan 2012: Prostate Cancer: Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, 2012." http://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-19.pdf. Último acceso: febrero 2022.
