Redacción Farmacosalud.com

Jazz Pharmaceuticals informa que la Comisión Europea (CE) ha concedido la autorización condicional de comercialización a Ziihera® (zanidatamab), un anticuerpo biespecífico dirigido al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), como monoterapia para el tratamiento de adultos con cáncer de las vías biliares (BTC) HER2 positivo (IHC 3+) localmente avanzado irresecable o metastásico que hayan recibido al menos una línea previa de terapia sistémica^1,2.

Los cánceres de las vías biliares (BTC), que incluyen el cáncer de vesícula biliar (GBC) y el colangiocarcinoma (CCA), son un grupo de tumores poco frecuentes y agresivos, con la mayoría de los casos diagnosticados en una fase avanzada , cuando la cirugía curativa ya no es una opción. En todo el mundo, aproximadamente el 26% de los pacientes con BTC son HER2 positivos, un biomarcador asociado con peores resultados en comparación con la enfermedad HER2 negativa^3-9.

“Los pacientes con cánceres del tracto biliar han carecido históricamente de terapias efectivas”
Ziihera es la primera terapia dirigida contra HER2 que ha recibido autorización condicional para el tratamiento del BTC HER2-positivo en la Unión Europea (UE). La aprobación completa para esta indicación está condicionada a la verificación y descripción de los beneficios clínicos en el ensayo HERIZON-BTC-302 de fase III, actualmente en curso, que evalúa zanidatamab en combinación con el tratamiento estándar, frente al tratamiento estándar sólo en el contexto de primera línea para pacientes con BTC HER2-positivo¹⁰.

“Los pacientes con cánceres del tracto biliar presentan un pronóstico desfavorable y han carecido históricamente de terapias innovadoras y efectivas, especialmente aquellos cuya enfermedad progresa tras el tratamiento de primera línea. Gracias a esta aprobación de la CE, los pacientes elegibles y la comunidad médica disponemos ahora en Europa de una nueva opción terapéutica que ha demostrado respuestas clínicamente significativas y duraderas en casos de BTC localmente avanzado, irresecable o metastásico con amplificación de HER2, cuya enfermedad había progresado tras un tratamiento previo. Esta aprobación es un paso muy positivo para satisfacer una importante necesidad médica no cubierta en los cánceres del tracto biliar HER2-positivos,” afirma la Dra. Teresa Macarulla jefa de la Unidad del Programa de Cáncer Gastrointestinal del Institute of Oncology de Barcelona y miembro del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Ensayo HERIZON-BTC-01
La decisión de la CE se basa en los datos del ensayo HERIZON-BTC-01 de fase IIb, que evaluó Ziihera en sujetos con BTC HER2-positivo previamente tratado, localmente avanzado irresecable o metastásico. Este es el ensayo de fase IIb más amplio realizado hasta la fecha específicamente en esta población. En el estudio participaron 87 pacientes, incluidos 80 en la cohorte 1 con tumores HER2 positivos confirmados de forma centralizada (IHC 2+/ISH+ [n=18] or IHC 3+/ISH+ [n=62]). El ensayo alcanzó su endpoint primario de tasa de respuesta objetiva confirmada (cORR) en la cohorte 1, según la evaluación de una revisión central independiente (ICR). En una mediana de seguimiento de 21,9 meses, zanidatamab demostró una cORR del 41,3% (95% CI: 30.4, 52.8), incluyendo dos respuestas completas. La mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 14,9 meses (95% CI: (7.4, no alcanzado), y la mediana de supervivencia global (SG) fue de 15,5 meses (95% CI: 10.4, 18.5)^11,12.

Los resultados de un análisis de subgrupos preespecificado en individuos con tumores IHC 3+ (n = 62) mostraron que Ziihera demostró una cORR del 51,6% (95% CI: 38.6, 64.5), con una mediana de DOR de 14,9 meses (95% CI: 7.4, 24.0). La mediana de SG en este subgrupo fue de 18,1 meses (95% CI: 12.2, 22.9)².

La dosis recomendada de Ziihera es de 20 mg/kg, administrada en perfusión intravenosa cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El perfil de seguridad de zanidatamab se evaluó en 87 pacientes con BTC HER2-positivo (cohortes 1 y 2) en el estudio HERIZON-BTC-01. Las reacciones adversas más frecuentes en esta población fueron diarrea (46%), reacciones relacionadas con la perfusión (33,3%), dolor abdominal (26,4%), anemia (25,3%) y fatiga (24,1%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 16,1% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron diarrea (2,3%), fatiga (2,3%) y aumento de la alanina aminotransferasa (2,3%)².

Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico dirigido contra HER2 que se une simultáneamente a los dominios extracelulares 2 y 4 de monómeros HER2 separados (unidos en trans). La unión de zanidatamab con HER2 da lugar a la internalización, lo que provoca una reducción del receptor en la superficie celular. Zanidatamab induce citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). Estos mecanismos dan lugar a la inhibición del crecimiento tumoral y a la muerte de las células tumorales².

Referencias
1. European Medicines Agency. Conditional marketing authorisation. European Medicines Agency website. Accessed July 1, 2025. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation
2. Ziihera Summary of Product Characteristics (SmPC).
3. Mirallas O, López-Valbuena D, García-Illescas D, et al. Advances in the systemic treatment of therapeutic approaches in biliary tract cancer. ESMO Open. 2022;7(3):100503. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100503.
4. Rimassa, L., Khan, S., Koerkamp, B. G., Roessler, S.,et al. Mapping the landscape of biliary tract cancer in Europe: challenges and controversies. The Lancet Regional Health–Europe. 2025; 50, 101171. doi.org/10.1016/j.lanepe.2024.101171
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6. Chakrabarti, S., Kamgar, M., Mahipal, A. Targeted therapies in advanced biliary tract cancer: an evolving paradigm. Cancers. 2020;12(8), 2039. doi.org/10.3390/cancers12082039
7. Valle JW, Kelley RK, et al. Biliary tract cancer. Lancet. 2021;397(10272):428-44. doi:10.1016/S0140-6736(21)00153-7.
8. Galdy S, Lamarca A, et al. HER2/HER3 pathway in biliary tract malignancies; systematic review and meta-analysis: a potential therapeutic target? Cancer Metastas Rev. 2017; doi: 10.1007/s10555-016-9645-x
9. Vivaldi, C. HER2 overexpression as a poor prognostic determinant in resected biliary tract cancer. Oncologist. 2020;25(10):886-893. doi:10.1634/theoncologist.2019-0922.
10. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Zanidatamab With Standard-of-care Therapy Against Standard-of-care Therapy for Advanced HER2-positive Biliary Tract Cancer. Updated June 24, 2025. Accessed July 1, 2025. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06282575
11. Pant, S et al. Zanidatamab in Previously Treated HER2-Positive Biliary Tract Cancer: Overall Survival and Longer Follow-Up From the Phase 2b HERIZON-BTC-01 Study. J Clin Oncol. 2024; 42(16_suppl). Abstract 4091.
12. Harding J, Fan J, Oh D-Y, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-82. doi:10.1016/S1470-2045(23)00242-5.