Redacción Farmacosalud.com

El uso de tratamientos dirigidos a características moleculares de los tumores está cada vez más extendido. Uno de estos consiste en inhibir la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa o PARP, y en este sentido olaparib es uno de los fármacos que lo consiguen. Recientemente, su uso ha sido aprobado para el tratamiento de algunos casos de cánceres de próstata avanzados con mutaciones en genes concretos que reparan el daño al ADN. Sin embargo, no todos estos pacientes obtienen un beneficio similar de la inhibición de PARP. Ahora, un estudio ha permitido saber que los pacientes con deleción completa de BRCA2 responden de manera excepcional a este tratamiento.

El nuevo trabajo, en el que ha participado el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO, en Barcelona), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, profundiza en la identificación de biomarcadores predictivos que ayudan a estratificar a los pacientes. Sus resultados acaban de ser publicados en la revista ‘Cancer Discovery’. Así, analizando muestras del ensayo clínico fase II TOPARP-B, se ha podido identificar que en general los enfermos con deleción completa –un tipo de mutación en el cual se pierde toda la secuencia de un gen, en vez de tener un cambio puntual en su código– de BRCA2 responden de manera excepcional a este tratamiento, con respuestas muy duraderas.

Mayor entendimiento sobre las mutaciones en genes como PALB2 o ATM
También se aporta mayor entendimiento sobre qué tumores con mutaciones en genes como PALB2 o ATM pueden beneficiarse de este tratamiento. “Estos datos pueden ayudar a refinar las estrategias de estratificación en la práctica clínica, y así identificar a los pacientes con cáncer de próstata que se pueden beneficiar de esta clase de tratamiento dirigido a características moleculares”, explica el Dr. Joaquín Mateo, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Próstata de VHIO y oncólogo del Hospital Universitario Vall d’Hebron, que ha sido uno de los supervisores del estudio ahora publicado.

Una proporción del 20-25% de sujetos con tumor prostático avanzado presenta diferentes alteraciones genómicas en las vías de reparación del daño del ADN, incluidos los genes de reparación por recombinación homóloga. Esto hace que algunos de estos tumores sean vulnerables a los inhibidores de PARP como olaparib. En ensayos previos de estos fármacos ya se había demostrado que algunos subgrupos de pacientes lograban mejores resultados. “Pero, si bien estos ensayos apoyaban la implementación de la estratificación molecular del cáncer de próstata avanzado en la práctica clínica, se necesitaba una comprensión más precisa de la sensibilidad a los inhibidores de PARP”, apunta la Dra. Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental de VHIO, que también ha participado en la nueva investigación. Para avanzar en este sentido, se buscó una caracterización molecular más profunda de las muestras adquiridas en el ensayo TOPARP-B, integrando diferentes técnicas de secuenciación y de inmunohistoquímica para caracterizar mejor los casos que responden y los que no responden al fármaco. “De esta forma se estudió el exoma y el genoma completo, así como análisis de inmunohistoquímica que nos han permitido realizar múltiples hallazgos clínicamente importantes que pueden mejorar la atención al paciente”, comenta el Dr. Mateo.

Un test útil en cánceres de mama y ovario, y posiblemente aplicable en el de próstata
Uno de los grandes retos en el tratamiento del cáncer es el de identificar los pacientes que más se benefician de cada terapia. De esta forma se pretende avanzar en el camino de una medicina personalizada, que responda más adecuadamente a las características de cada tumor. En esta línea se enmarcan los esfuerzos realizados desde el Grupo de Terapias Experimentales de VHIO que dirige la Dra. Serra para crear una herramienta que utilice la proteína RAD51 como un biomarcador tumoral.

Así es como ha nacido RAD51 PREDICT, desarrollado íntegramente en VHIO, un test que permite identificar de manera precisa y rápida a pacientes de cáncer de mama y ovario que se puedan beneficiar de los inhibidores de PARP, así como seleccionar a pacientes para ensayos clínicos que evalúen la eficacia de estos fármacos en otros tipos de tumores. Este estudio, cuyos resultados se acaban de publicar, también ha servido para demostrar que la herramienta RAD51 PREDICT podría ayudar a complementar las pruebas genómicas en la práctica clínica también en el cáncer de próstata, ya que es capaz de identificar tanto las alteraciones BRCA como las mutaciones de PALB2, discriminando en este último caso si estas son bialélicas o monoalélicas. “Esto último tiene una especial trascendencia, ya que hemos visto en este estudio que solo los pacientes con mutaciones bialélicas de PALB2 lograban un beneficio con el tratamiento de olaparib”, continúa explicando Serra.

También se ha visto como esta herramienta es capaz de identificar variantes genómicas menos comunes que impactan en la recombinación homóloga y que sensibilizan la inhibición de PARP. “Este primer estudio del test RAD51 PREDICT para el tratamiento con inhibidores de PARP en cáncer de próstata muestra resultados muy prometedores, por lo que hemos iniciado estudios de validación en otras cohortes de pacientes”, añade la Dra.

Referencia:
Carreira S, Porta N, Arce-Gallego S, Seed G, Llop-Guevara A, Bianchini D, et al. Biomarkers Associating with PARP Inhibitor Benefit in Prostate Cancer in the TOPARP-B Trial. Cancer Discov. 2021;candisc.0007.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0007.