Redacción Farmacosalud.com

El fármaco QTX153 consigue revertir en gran medida los síntomas del síndrome de Rett en ratones, según una evaluación realizada en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (Badalona, en Barcelona). “Los principales síntomas que se revierten en el modelo murino son los defectos de movilidad y coordinación motora, habiéndose también apreciado mejoras frente a las deficiencias respiratorias. El tratamiento consiste en una administración crónica de manera oral (dada la buena capacidad de llegada y penetración al cerebro que tiene nuestra molécula incluso administrada oralmente, así como su poca toxicidad), de manera que pronosticamos que, en su translación a la clínica, podría ser una terapia muy poco invasiva y fácil de aplicar”, señala la Dra. Sònia Guil, líder del laboratorio de Cromatina y ARN Regulador del mencionado Instituto de Investigación.

“En modelos de ratones de la enfermedad, vemos una mejora creciente con el tiempo de administración, si bien serán necesarios más experimentos para caracterizar con más detalle la cinética del efecto”, añade Guil en declaraciones a www.farmacosalud.com. QTX153 ha sido desarrollado conjuntamente por la empresa biofarmacéutica Quimatryx y la Fundación privada sin ánimo de lucro Kærtor.

Por ahora, no se ha aprobado ningún tratamiento que sea efectivo frente a Rett
El síndrome de Rett es una patología rara que afecta al desarrollo neuronal y que se manifiesta sobre todo en niñas durante la infancia, entre el primer y el segundo año de vida. Implica una regresión severa de las capacidades motrices e intelectuales de las personas afectadas, quienes, con anterioridad al inicio de la enfermedad, no habían mostrado ninguna anomalía. Asimismo, otros hallazgos clínicos frecuentes asociados a Rett vienen determinados por alteraciones gastrointestinales, trastornos de la deglución con disfunción orofaríngea, problemas cardíacos y anormalidades respiratorias, entre otras disfunciones¹.

Todo ello, lógicamente, supone un impacto devastador para las familias afectadas. Hasta el momento, no existe ningún tratamiento aprobado que sea efectivo para esta enfermedad genética.

¿Cómo se manifiestan las estereotipias en los modelos murinos?
Además, en humanos, el síndrome de Rett se caracteriza por unos constantes movimientos repetitivos e involuntarios de las manos, llamados estereotipias. “En el caso de modelos animales como ratones, este síntoma tiene su analogía en el reflejo que muestran al ser suspendidos por la cola: en ratones modelos de la enfermedad, juntan o cruzan las patas traseras hacia el cuerpo, en lugar de extenderlas en posición simétrica y separada como hacen los ratones sanos. El grado de retracción se puede cuantificar y se mide a lo largo de todo el período de tratamiento con el compuesto. Hemos observado que el tratamiento retarda apreciablemente la aparición de este fenotipo (aunque no lo suprime del todo)”, precisa la experta.

QTX153 es una pequeña molécula sintetizada por la compañía Quimatryx, con sede en Donostia, y codesarrollada por la Fundación Kærtor, pionera en el descubrimiento temprano de medicamentos y con sede en Santiago de Compostela (La Coruña). QTX153 es un potente inhibidor de la proteína HDAC6, un importante regulador de la actividad neuronal que se encuentra sobreactivado en el síndrome de Rett como consecuencia de la mutación del gen MECP2, causante de la afección.

“No hemos observado efectos adversos”
Los ensayos preclínicos con el nuevo fármaco se han llevado a cabo en el Instituto Josep Carreras bajo la supervisión de la Dra. Guil. Para ello, han usado tanto células neurales humanas con mutaciones en el gen MECP2, introducidas mediante técnicas de edición genética, como modelos animales de la patología. En todos los casos, la administración de QTX153 mostró una recuperación muy importante, aunque no absoluta, de los efectos asociados al síndrome de Rett, como la organización y función interna de las neuronas, el control motor y el comportamiento de los animales.

Aunque anteriormente ya se habían probado inhibidores de la proteína HDAC6, hasta el momento ninguno había llegado a fases avanzadas de desarrollo en el tratamiento del síndrome de Rett, debido principalmente a su dificultad para llegar al cerebro. Sin embargo, QTX153 es un compuesto que atraviesa eficientemente la barrera hematoencefálica tras una administración oral. Además, la terapia ha demostrado ser segura, incluso en dosis elevadas, hasta el punto de no haberse detectado efectos secundarios en los ratones. “No hemos observado efectos adversos. En ensayos celulares in vitro, el compuesto a dosis elevadas mantiene la viabilidad celular, y en todos los estudios de eficacia que se han hecho con QTX153 in vivo (con ratones en administración crónica), no se han observado defectos ni a nivel de organismo o tejido, ni analizando marcadores de función hepática/metabólica en sangre. Igualmente, en ensayos específicos de toxicidad en rata y ratón, no se ha visto ningún tipo de efecto adverso”, detalla Guil.

En dos años podrían empezar los ensayos en humanos
En conjunto, los excelentes resultados preclínicos de QTX153 lo sitúan en la casilla de salida para su desarrollo clínico a corto plazo. De hecho, tras estos resultados tan prometedores, “ya se está trabajando en un escenario de entrada en clínica (ensayos con seres humanos) en aproximadamente dos años”, remarca la investigadora.

El siguiente paso será la validación regulatoria previa a ensayo clínico, algo en lo que las estructuras de innovación de los colaboradores estratégicos, Quimatryx, Fundación Kærtor e Instituto Josep Carreras, ya están trabajando. Gracias a la unión de los diversos talentos, el compromiso y la labor conjunta de los centros implicados, ya se está un paso más cerca de tener las primeras herramientas eficaces contra el síndrome de Rett.

Referencias
1. Hernández-Flórez CE, Contreras-García GA. Síndrome de Rett: revisión de la literatura con primeros casos reportados en Colombia con caracterización clínica y molecular. Acta Neurol Colomb. [Internet]. 2018;34(1):2-15. Available from: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-87482018000100002&lng=en. https://doi.org/10.22379/24224022174.