Redacción Farmacosalud.com

Hace no más de cinco años las medianas de supervivencia global para pacientes con melanoma metastásico eran inferiores a un año. La situación empezó a cambiar con la llegada de las terapias personalizadas, la primera de ellas Vemurafenib (Zelboraf®) aprobada en 2011. Este fármaco, un inhibidor de la proteína BRAF V600 (presente aproximadamente en la mitad de los casos), consiguió situar la supervivencia por encima del año. Investigaciones posteriores demostraron que añadir a este tratamiento un segundo fármaco que bloquea otra diana de la célula tumoral (la proteína MEK) permite mejorar la supervivencia y que los pacientes vivan más tiempo sin que su enfermedad progrese. Un novedoso inhibidor MEK, Cobimetinib (Cotellic®) ya está disponible en España al haber recibido la autorización del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad para su uso en el Sistema Nacional de Salud (SNS).

La indicación aprobada para esa combinación es para pacientes con melanoma metastásico o que ya no son candidatos a cirugía que presentan la mutación BRAF V600. La combinación de un inhibidor de BRAF y uno de MEK puede mejorar de forma muy significativa el pronóstico de este tumor cutáneo, del que se diagnostican cada año en nuestro país unos 4.000 casos. Aunque muchos de ellos se detectan en estadios precoces, entre 700 y 1.000 se encuentran en fase avanzada. Considerado uno de los más agresivos y de peor pronóstico entre los cánceres de piel, causa anualmente la muerte de más de 55.000 europeos.

Hace escasamente 10 años la única opción terapéutica con la que se contaba para los casos avanzados de melanoma no candidatos a cirugía era la quimioterapia. “Pero, las tasas de supervivencia eran muy bajas”, comenta el doctor Salvador Martín Algarra,  presidente del Grupo Español Multidisciplinar del Melanoma (GEM). “Hoy en día -añade- estamos hablando de cerca de un 30% de supervivientes a tres-cuatros años, que sigue siendo una cifra escasa, pero somos optimistas en que va a ir aumentando, ya que la actitud clínica es mucho más proactiva, la investigación no cesa y la secuencia de tratamiento es mucho mejor que hace años”. De hecho, el presidente del GEM señala que precisamente este grupo de investigación se creó con el objetivo de intentar que todos los pacientes con melanoma avanzado en España pudieran tener acceso a las terapias más innovadoras y a participar en los ensayos clínicos.

Un paso más en la personalización del tratamiento
El melanoma es el tipo de tumor con más mutaciones que se ha descrito hasta el momento. Las mutaciones, que son cambios en los genes de las células tumorales, actuarían como vía de señalización, indicando el camino a los medicamentos para que se dirijan sobre las células del tumor. Alrededor de la mitad de los pacientes con melanoma presenta un tumor con el gen BRAF mutado. Tal y como explica el doctor Martín Algarra,  “frenar la proliferación de las células tumorales a través del bloqueo de un inhibidor de BRAF, como vemurafenib, ha mostrado ser muy eficaz. Pero su combinación, con un inhibidor de MEK, como cobimetinib, facilita que este bloqueo sea aún más potente. Lo que se traduce en un impacto claro en tasa de respuesta y supervivencia”. Una combinación que, en palabras del doctor Enrique Espinosa, jefe de Sección del Servicio de Oncología del Hospital La Paz de Madrid, “supone una gran ventaja para los pacientes con melanoma avanzado. Aunque es posible el tratamiento con un solo inhibidor, los estudios han demostrado que la combinación aumenta la probabilidad de que el tumor se reduzca de tamaño e incrementa la supervivencia”.

La combinación aporta mejorías en supervivencia libre de progresión (SLP), con una mediana de 12,3 meses vs. 7,2 meses en el grupo con vemurafenib más placebo, y en supervivencia global (SG, mediana de 22,3 meses vs. 17,4 meses) tanto en los pacientes de mejor evolución como en los de peor pronóstico. La autorización se ha basado en los datos del estudio coBRIM que demuestran que los pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 que recibieron esta combinación, y no habían sido tratados previamente, permanecieron más de un año sin progresión de la enfermedad.

El melanoma: plataforma de ensayo para el tratamiento de otros tumores
Los expertos subrayan que nunca en la historia de la Oncología se había dado una situación de innovación terapéutica tan impactante como la que se está viviendo ahora en el caso del melanoma. Para el doctor Martín Algarra, “en menos de 10 años se ha producido una sucesión de datos con un impacto clave para la clínica. Una traslación desde la investigación básica hasta el paciente de un calibre que no tiene parangón en este campo”. A pesar de los grandes avances, aún queda, según el doctor Espinosa,  mucho camino por recorrer en el tratamiento de estos pacientes. “Investigamos la posibilidad de combinar fármacos que actúan sobre el tumor a través de distintos mecanismos. Cada vez sabemos más sobre los mecanismos que emplea el tumor para hacerse resistente a los fármacos, lo que nos llevará en un futuro a disponer de nuevas opciones de tratamiento”.

Estudio coBRIM
Es un ensayo internacional fase III randomizado, doble ciego, controlado con placebo que analizó la seguridad y eficacia de cobimetinib en combinación con vemurafenib frente a vemurafenib en monoterapia. Se incluyeron 495 pacientes con melanoma metastásico o localmente avanzado no resecable, con mutación BRAFV600, que no habían recibido tratamiento previo. Los pacientes recibieron vemurafenib cada día durante un ciclo de 28 días más cobimetinib o placebo. El tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad, complicaciones de toxicidad y retirada del consentimiento. El objetivo principal fue determinar la SLP. Siete hospitales españoles han participado en el estudio. “España”, afirma el doctor Espinosa, “ha tenido un papel muy activo en algunos de los estudios con estos medicamentos disponibles para el melanoma avanzado. El nivel de investigación clínica en nuestro país es alto, gracias a lo que las compañías confían en los centros españoles para poner en marcha ensayos clínicos con nuevos fármacos, lo que permite que nuestro pacientes tenga acceso de forma precoz a estas terapias”.

Dabrafenib+trametinib: más supervivencia global en melanoma avanzado
Por su parte, Novartis ha anunciado los datos del estudio de Fase III COMBI-v, que demuestran el beneficio en la supervivencia global (SG) y en la supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma avanzado con mutación en el gen BRAF V600 tras ser tratados en primera línea con la combinación de Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) comparado con vemurafenib en monoterapia[1]. “Los datos de supervivencia global a seguimiento de tres años de COMBI-v son importantes porque se trata del segundo estudio de Fase III que demuestra durante este año un beneficio significativo en la supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma con mutación de BRAF tratados con terapia combinada de Tafinlar + Mekinist comparada con inhibidores de BRAF en monoterapia”, dice Caroline Robert, médico, doctora y directora de Dermatología del Instituto Gustave-Roussy. “Los resultados de este ensayo confirman a Tafinlar + Mekinist como tratamiento estándar y establecen un nuevo punto de referencia para tratar a los pacientes con melanoma avanzado con mutación en BRAF V600”.

Los resultados del estudio COMBI-v demostraron que la tasa de supervivencia estimada a tres años era del 45% para los pacientes que recibieron la combinación de Tafinlar + Mekinist (IC 95%, 39,1%-49,8%) frente al 31% de los que recibieron vemurafenib en monoterapia IC 95%, 26,1%-36,4%)[1]. 34 pacientes pasaron del grupo de monoterapia con vemurafenib al grupo de combinación después de que la combinación demostrara un beneficio significativo para la SG en un análisis anterior[1]. Además, la tasa de supervivencia libre de progresión estimada a tres años fue del 24% (IC 95%, 19,4%-28,8%) en el grupo de combinación y del 10% (IC 95%, 5,9%-14,5%) en el grupo de vemurafenib en monoterapia[1].

Buenos datos de pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado
MSD ha presentado los resultados del análisis final de supervivencia global (SG) del estudio KEYNOTE-002 en el que se ha investigado el uso de KEYTRUDA® (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de la compañía, en comparación con la quimioterapia de elección del investigador en pacientes con melanoma avanzado refractario a ipilimumab, en los que el diseño del estudio les permitió cambiarse a KEYTRUDA (crossover). Los resultados presentados en el congreso de ESMO de 2016, la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica celebrada en Copenhague, incluyen los datos de los criterios de valoración co-primarios del estudio, la SG y la supervivencia libre progresión (SLP), durante un periodo de seguimiento de hasta 35 meses.

Los datos mostraron que la supervivencia con KEYTRUDA (en dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg) fue prolongada: las medianas de la SG fueron de 13,4 meses y 14,7 meses y las tasas de SG a los dos años fueron del 35,9% y el 38,2%, respectivamente, en comparación con una mediana de la SG de 11,0 meses y una tasa de SG a los dos años del 29,7% con la quimioterapia.

El cáncer de piel, con 100% de posibilidades de curación si se detecta a tiempo
A todo esto, la Fundación Piel Sana de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) ha presentado su completo Plan de Acción 2017 con el fin de concienciar de la importancia de adquirir hábitos saludables para tener una piel sana. “La dermatología es una especialidad cada vez más demandada por la población, pues el 30% de los pacientes que acuden al médico lo hacen por la piel”, indica Rosa Ortega, presidenta de la Sección Andaluza de la AEDV. Jorge Soto, director de la Fundación Piel Sana, ha hecho hincapié en que “hay que disfrutar del sol pero conociéndote a ti mismo y sabiendo el fotoprotector que necesita tu piel”.

Piel Sana es el estado cutáneo que se consigue cuando potenciamos estilo de vida saludables (control del estrés, ejercicio moderado y adecuado a la edad, alimentación saludable y equilibrada, abstención de tabaco y alcohol, hábitos sexuales sanos y hábitos solares saludables), controlamos factores que influyen negativamente en la salud cutánea como las agresiones ambientales (microorganismos, factores físicos, químicos, contaminantes, sol y radiaciones) y potenciamos sistemas de asistencia sanitaria que permiten y favorecen un control dermatológico (calidad, cobertura y capacidad de asistencia). Según Soto, “el cáncer de piel es el único que si se detecta a tiempo tiene el 100% de posibilidades de curación”, se recoge en un comunicado de la AEDV.

La apnea del sueño se relaciona con mayor agresividad de los melanomas
El síndrome de apneas-hipopneas de sueño (SAHS) se asocia con un incremento de la agresividad de los melanomas cutáneos malignos. Así lo demuestran los resultados del primer estudio prospectivo multicéntrico que analiza la relación entre los desórdenes respiratorios del sueño y el cáncer. Este estudio es una investigación realizada por neumólogos expertos del Programa de Investigación en Sueño de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) junto a la Universidad de Chicago, y que ha contado, además, con la financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) dependiente del Ministerio de Economía y Competividad.

“La presencia de una apnea del sueño en un paciente con melanoma conlleva que éste tenga el doble de posibilidades que su melanoma sea de mayor agresividad que en pacientes que sufren melanoma pero sin apnea del sueño”, explica el Dr. Miguel Ángel Martínez García, neumólogo e investigador principal del estudio. El Dr. Martínez presentó los resultados de dicha investigación en el Congreso 2016 de la American Respiratory Society (ATS) y en el de la European Respiratory Society (ERS). La asociación entre la apnea del sueño y la agresividad del melanoma parece ser más intensa en gente joven, de menos de 55 años, que en pacientes mayores de 55 años. La causa de este fenómeno todavía es desconocida.

Referencias
1. Robert. C, Karaszewska b, Schachter J, et al. Three-year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized phase 3 study evaluating first-line dabrafenib (D) + trametinib (T) in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma. Abstract #LBA40. 2016 European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, Copenhagen, Denmark