Redacción Farmacosalud.com

Varios han sido los avances conocidos con motivo de las recientes celebraciones en Barcelona del Congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2024), y en Estados Unidos del Congreso Mundial sobre Cáncer de Pulmón.

ESMO:

CFT1946, diseñado para degradar la proteína mutada BRAFV600
La Dra. María Vieito, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigadora de la Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer UITM-CaixaResearch y del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del VHIO (Barcelona) ha presentado en ESMO 2024 los resultados preliminares del primer ensayo fase 1 de un novedoso fármaco, el CFT1946, diseñado para degradar de forma muy selectiva la proteína mutada BRAFV600 y a la vez, superar la resistencia al tratamiento.

Entre el 7 y el 15% de los tumores presentan mutaciones en el gen BRAF muy frecuentemente en la posición BRAFV600. Esta alteración se asocia a una mayor proliferación de las células tumorales. “En este contexto, el CFT1946 fue diseñado para superar las limitaciones de los inhibidores de BRAF clásicos. En modelos preclínicos se ha demostrado que este fármaco es capaz de degradar la proteína mutada BRAFV600 y superar la resistencia impulsada por RAF”, precisa Vieito.

En cuanto a los datos preliminares de eficacia antitumoral de CFT1946 en pacientes con tumores sólidos con mutación en BRAFV600 previamente tratados, se han observado, tras tratar a personas con melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos, respuestas parciales y estabilidad de la enfermedad en 7 pacientes, destacando la respuesta parcial de una de las pacientes, en quien se redujeron en un 64% sus lesiones a una dosis mayor que los anteriores.

Pembrolizumab con quimiorradioterapia, y TORL-1-23 frente a cánceres ginecológicos
Los resultados de un estudio fase 3, aleatorizado y doble ciego, en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado y de alto riesgo, revelaron que la combinación de pembrolizumab con quimiorradioterapia concurrente generó una mejora clínica significativa en la supervivencia global¹. A los 3 años, la tasa de supervivencia global fue del 82,6% en las pacientes que recibieron pembrolizumab, en comparación con el 74,8% en el grupo que recibió placebo (p=0,0040); todas las participantes fueron tratadas también con quimiorradioterapia.

A todo esto, un estudio inicial de fase I en humanos con TORL-1-23, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que tiene como objetivo la proteína claudina 6, demostró ser bien tolerado y mostró actividad antitumoral en pacientes con tumores malignos de ovario y endometrio, mujeres que ya habían recibido múltiples tratamientos y presentaban expresión de dicha proteína². La claudina 6 está presente de manera anormal en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de ovario y el endometrio. Los investigadores señalaron que este ensayo, que también incluyó a pacientes con cáncer testicular y cáncer de pulmón no microcítico, evidenció una "actividad antitumoral preliminar prometedora".

Ribociclib + terapia endocrina, con beneficios en cáncer de mama localizado
En un análisis actualizado del estudio pivotal de Fase III NATALEE, Kisqali^® (ribociclib) en investigación en combinación con la terapia endocrina (TE) muestra un beneficio cada vez superior más allá del período de tratamiento de tres años, reduciendo el riesgo de recaída en un 28,5% (HR=0,715; 95% CI 0,609–0,840; P<0,0001) en comparación con la TE en monoterapia, en pacientes con cáncer de mama localizado en estadio II y III con receptor hormonal positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HR+/HER2-)³.

Este beneficio en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) también fue consistente en todos los subgrupos de pacientes preespecificados, incluyendo aquellas con enfermedad ganglionar negativa.

Amivantamab + ‘quimio’ en cáncer colorrectal metastásico
Johnson & Johnson comunica nuevos datos del estudio fase 1b/2 OrigAMI-1, en el que se muestra que amivantamab combinado con quimioterapia (mFOLFOX6 [FOLFOX] o FOLFIRI) demostró una actividad antitumoral, rápida y duradera, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) RAS/BRAF wildtype (WT) que no habían recibido previamente terapia frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Los pacientes tratados con amivantamab con quimioterapia alcanzaron una tasa de respuesta global (TRG) del 49% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 33-65), una mediana de duración de la respuesta de 7,4 meses (IC del 95%, 5,6-no estimable [NE]) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 7,5 meses (IC del 95%, 7,4‒NE). Se observó control de la enfermedad en el 88% de los pacientes (IC del 95%, 75-96). Se observó, asimismo, actividad antitumoral intrahepática clínicamente significativa en los pacientes con metástasis hepáticas tratados con amivantamab con quimioterapia, alcanzando una reducción significativa de los tumores hepáticos (TRG del 53%, tasa de control de la enfermedad del 93%). Nueve pacientes (21%) pudieron someterse a cirugía con intención curativa debido a la actividad antitumoral⁴.

Cáncer de vejiga: TAR-200 y cetrelimab, nueva combinación
Según el estudio fase 2 en curso SunRISe-4, el tratamiento neoadyuvante con el dispositivo en investigación TAR-200 con cetrelimab (CET) casi duplicó la tasa de respuesta patológica completa (RPC) en comparación con CET en monoterapia en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo que no son candidatos o rechazan recibir quimioterapia neoadyuvante basada en platino y que tienen programada una cistectomía radical.

En el análisis provisional de SunRISe-4, la tasa de respuesta patológica completa confirmada por revisión central (RPC, [T0]) fue del 42% con el tratamiento neoadyuvante con TAR-200 con CET (n=53) en comparación con el 23% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 28-56; 10-41) con CET solo (n=31) en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo no metastásico histológicamente confirmado. La tasa de respuesta patológica global (RPG), definida como la proporción de pacientes ≤pT1 fue del 60% en comparación con el 36%, respectivamente (IC del 95%, 46-74; 19-55)⁵.

Congreso Mundial sobre Cáncer de Pulmón

Potencial de tarlatamab en combinación con un iPD-L1 en cáncer de pulmón
Por otro lado, en el marco del Congreso Mundial sobre Cáncer de Pulmón que se ha celebrado en San Diego (Estados Unidos), la compañía biotecnológica Amgen ha presentado nuevos datos de su molécula en investigación BiTE^® (captador biespecífico de linfocitos T), que se dirige al ligando 3 tipo delta. (DLL3). Así, se han presentado resultados del estudio global de fase 1b DeLLphi-303 de tarlatamab combinado con inhibidores de PD-L1 en mantenimiento de primera línea del cáncer de pulmón microcítico en etapa avanzada, así como también los resultados a largo plazo del estudio de fase 2 DeLLphi-301 en pacientes con tumor pulmonar microcítico en etapa avanzada tratados previamente.

“A principios de este año, la FDA (Agencia del Medicamento de Estados Unidos) aprobó tarlatamab para pacientes con cáncer de pulmón microcítico en etapa avanzada que progresaron durante o después de la quimioterapia basada en platino. Ahora, podemos compartir los resultados que muestran un beneficio sostenido a largo plazo en este entorno, como la evidencia inicial que respalda un enfoque combinado en la terapia de mantenimiento de primera línea”, afirma Miquel Balcells, director médico de Amgen Iberia. “Estos datos respaldan nuestro objetivo de ofrecer una inmunoterapia dirigida eficaz a más pacientes que viven con uno de los tumores más agresivos”, agrega.

Datos del estudio de fase 1b DeLLphi-303: tarlatamab en combinación con un inhibidor de PD-L1 como terapia de mantenimiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en etapa avanzada demostró un perfil de seguridad manejable con un control sostenido de la enfermedad y resultados de supervivencia positivos. Los principales hallazgos son:

• Tarlatamab más durvalumab: tasa de control de la enfermedad del 62,5% (IC del 95 %: 45,8-77,3) y duración media del control de la enfermedad que no fue estimable (IC del 95 %: 3,9, NE)
• Tarlatamab más atezolizumab: tasa de control de la enfermedad del 62,5% (IC del 95 %: 47,4-76,0) y duración media del control de la enfermedad de 7,2 meses (IC del 95 %: 5,6, NE)

• Después de un tiempo medio de 3,5 meses desde la quimioinmunoterapia de primera línea hasta el mantenimiento de primera línea:
- Tarlatamab más durvalumab mostró una supervivencia global a los 9 meses del 91,8 % (IC del 95 %: 76,6-97,3) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,3 meses (IC del 95 %: 3,5-NE)
-Tarlatamab más atezolizumab mostró una supervivencia global a los 9 meses del 86,7 % (IC del 95 %: 70,3-94,4) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,6 meses (IC del 95 %: 3,5-8,5)

Resultados de seguimiento ampliado del estudio fase 2 DeLLphi-301: además, los datos de seguimiento ampliado del estudio DeLLphi-301 de fase 2 demostraron una actividad anticancerígena sostenida y un perfil de seguridad manejable con Tarlatamab en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en etapa avanzada tratados previamente con quimioterapia basada en platino.

De los 100 pacientes tratados con dosis de 10 mg quincenalmente, la tasa de respuesta objetiva fue del 40%, y casi la mitad de los pacientes que respondieron mantenían su respuesta en el momento de corte de los datos. Se observó enfermedad estable en el 30% de los pacientes y la duración media del control de la enfermedad fue de 6,9 meses (IC del 95 %, 5,4-8,6). La mediana de supervivencia global para este grupo fue de 15,2 meses y fue similar independientemente del intervalo libre de progresión (<90 días o 90 días o más) después de la quimioterapia de primera línea basada en platino.

Referencias
1. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al. Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: overall survival results from the randomized, double-blind phase 3 ENGOT-CX11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. Abstract 709O presented at the ESMO Congress 2024 (13-17 September), Presidential Symposium 1 on Saturday, 14 September, 16:30-18:15 (CEST) in the Barcelona Auditorium - Hall
2. Konecny GE, Wahner Hendrickson AE, Winterhoff B et al. Phase I, two-part, multicenter, first-in-human (FIH) study of TORL-1-23, a novel claudin 6 (CLDN6) targeting antibody drug conjugate (ADC) in patient with advanced solid tumors. Abstract 721MO presented at the ESMO Congress 2024 (13-17 September), Mini Oral Session on Sunday, 15 September, 14:45 - 16:15 (CEST) in the Santander Auditorium - Hall 5.
3. Fasching PA. Adjuvant Ribociclib (RIB) Plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) in Patients (Pts) With HR+/HER2− Early Breast Cancer (EBC): 4-Year Outcomes From the NATALEE Trial. LBA13. Proffered Paper presented at the European Society for Medical Oncology Congress, September 16, 2024. Barcelona, Spain.
4. Pietrantonio, et al. Amivantamab plus FOLFOX or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Results from OrigAMI-1, a phase 1b/2 study. 2024 European Society for Medical Oncology. September 14, 2024.
5. Necchi A, et al. TAR-200 Plus Cetrelimab or Cetrelimab Alone as Neoadjuvant Therapy in Patients With Muscle-invasive Bladder Cancer Who Are Ineligible for or Refuse Neoadjuvant Cisplatin-based Chemotherapy: Interim Analysis of SunRISe-4. Presented at 2024 European Society for Medical Oncology. September, 2024.