• Palacio de Congresos Gijón (Asturias). 18 octubre 2019.

• Dr. Luis Collado Yurrita. Director del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina y director de la Cátedra Extraordinaria de la Universidad Complutense de Madrid; Dra. Marta Hernández Cabria, Doctora en Ciencias Médicas y Directora de Nutrición de Central Lechera Asturiana; Dr. Javier Pascual Martínez, Director del Departamento de Biotecnología Microbiana de Darwin Bioprospecting (Valencia).

Redacción Farmacosalud.com

Introducción

La personalización de los tratamientos a las necesidades propias de cada individuo es una de las opciones cada vez más demandadas por los pacientes. En ese nuevo panorama, marcado por el diseño a medida y la adaptación de los tratamientos a los usuarios, el microbioma y los probióticos juegan un papel predominante, ya que diversos estudios han demostrado que la microbiota puede ser empleada por los profesionales de la salud para diagnosticar y prevenir enfermedades de todo tipo, a través de la inclusión en la dieta de una serie de probióticos que variarán en función de cada individuo.

Para mostrar tanto la evidencia documental como la experiencia práctica adquirida por los profesionales especializados en este nuevo tipo de tratamiento, se ha celebrado en Gijón (Asturias) el viernes 18 de octubre de 2019 la sesión titulada ‘Mesa Microbioma y nutrición personalizada’, patrocinada por Central Lechera Asturiana en el marco del 41º Congreso Nacional de SEMERGEN.

La Mesa fue moderada por el Dr. Luis Collado Yurrita, director del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina y director de la Cátedra Extraordinaria de la Universidad Complutense de Madrid, y contó con las intervenciones como ponentes del propio Dr. Collado, la Dra. Marta Hernández Cabria, Doctora en Ciencias Médicas y Directora de Nutrición de Central Lechera Asturiana, y el Dr. Javier Pascual Martínez, director del Departamento de Biotecnología Microbiana de Darwin Bioprospecting, en Valencia.

Probióticos y nutrición

El Dr. Collado inició su exposición explicando las cuatro funciones de la microbiota intestinal e introduciendo a los asistentes el concepto de la disbiosis.

En cuanto las funciones de la microbiota, Collado explicó que éstas eran, principalmente, cuatro. Una función metabólica, al favorecer la digestión de alimentos no digeribles, con la absorción de nutrientes a través de las células del intestino y la participación en la síntesis de metabolitos; una función de barrera, al defender al huésped de los microbios, toxinas, etc. y producir un moco protector de las células del intestino; una función de defensa, al contribuir al desarrollo del sistema inmunitario, y, por último, una función de mantenimiento, ya que mantiene la mucosa intestinal, la producción de moco y la actividad enzimática de la mucosa[1].

Por otro lado, sobre la disbiosis, el Dr. Collado indicó que consiste “en la pérdida de la diversidad bacteriana y de su equilibrio debido a diversos factores, entre los que se encuentra la ingestión de medicamentos, una dieta inadecuada, estrés, etc.” Y, además, destacó que “hoy en día la literatura al respecto vincula esta alteración intestinal con hasta 136 enfermedades distintas”[2].

Después, centrándose más concretamente en el caso de los probióticos, Collado explicó las diferencias entre probióticos, prebióticos, simbióticos, postbióticos, psicobióticos y paraprobióticos. El término probiótico hace referencia a los microorganismos, muchas veces de origen láctico, que consumidos en cantidades adecuadas producen beneficios para la salud de sus huéspedes. Los prebióticos, por otro lado, serían las moléculas de gran tamaño que proceden de compuestos hidrocarbonados y que potenciarían la acción de los ya mencionados probióticos. Los simbióticos surgirían de la combinación de los dos anteriores. Los postbióticos serían las sustancias químicas que producen los probióticos y generan efectos metabólicos e inmunológicos. Los psicobióticos son aquella serie de microorganismos que, al ser ingeridos en cantidades adecuadas, mejoran la salud mental. Por último, los paraprobióticos consisten en el material no viable de origen microbiano -microorganismos inactivados o fracciones celulares- que pueden reportar beneficios para la salud.

Una vez definidos los conceptos relacionados con los probióticos, el Dr. Collado pasó a explicar qué funciones pueden llevar a cabo en el organismo de sus huéspedes.

“La función de los probióticos en el organismo es también una función antimicrobiana, ya que producen bacteriocinas que pueden destruir las bacterias patógenas que estén tratando de colonizar el intestino; bloquean los receptores intestinales que determinadas bacterias patógenas necesitan para ejercer sus funciones; producen ácidos grasos de cadena corta, como el ácido butírico o el ácido acético, que pueden destruir agentes patógenos; mejoran las uniones de las células intestinales evitando que se produzcan endotoxinas metabólicas, como consecuencia del paso de agentes tóxicos al interior del organismo, y contribuyen a la estimulación del sistema inmune”.

Ante estos beneficios, en 2006 la Organización de las Naciones Unidas (ONU) para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) indicaron que “la comunidad médica debería estudiar de forma más amplia la posibilidad de aplicar probióticos para prevenir y tratar trastornos intestinales, alergias e infecciones urogenitales”, y añadía que “están surgiendo datos que indican que personas por lo demás sanas pueden tomar probióticos como medio para prevenir ciertas enfermedades y modular la inmunidad del huésped”. Desde entonces, el impacto de los artículos, indexados en revistas JCR, que relacionan probióticos y nutrición han experimentado una progresión aritmética y, no solo eso, ya que según explicó el director de la cátedra UCM-CLAS, “no solo existen gran cantidad de artículos, sino que, además, la mayoría están bien posicionados según el índice de evidencia científica de la Universidad de Oxford”.

El índice de evidencia científica de la Universidad de Oxford clasifica los documentos científicos en cinco niveles, que a su vez contienen varios subniveles, en función de la evidencia científica que presenten los textos. En los niveles uno y dos se encontrarían los textos que están comprobados con revisiones y ensayos perfectamente diseñados; en el tres, los estudios no consecutivos de un espectro apropiado, pero en los que no se ha aplicado un estándar de referencia a todos los pacientes y, en el cuatro y cinco, se situarían los artículos que no tienen el mínimo interés científico ni evidencia. “En el caso de los probióticos, el 37% de los documentos presentan un índice de evidencia del tipo uno, el 50% del tipo dos y, el resto, del tipo tres”, explicó el Dr. Luis Collado. Esos datos han provocado que, evidentemente, el interés comercial por los probióticos se haya disparado en los últimos años. Estados Unidos es el país que presenta un mayor consumo de este tipo de microorganismos, seguido por China, Italia, Rumanía y Japón.

El Dr. Collado, para mostrar que la visión general de que los probióticos solo sirven para tratar problemas gastrointestinales es errónea, expuso un caso en el que una cepa de Lactobacillus plantarum había logrado reducir el colesterol ‘malo’ en un 14% y el total casi un 40%[3]. “Cuando el lactobacilo coloniza el intestino tiene la capacidad de desconjugar las sales biliares encargadas de emulsionar el colesterol de la dieta para que pueda ser absorbido por las vías intestinales. De esta manera, el colesterol no se llega a absorber y es eliminado por las heces sin producirse cuadros de hipercolesterolemia”, indicó el experto.

“Los avances en el campo de la microbiota y de la nutrición personalizada, o de precisión, están provocando la desaparición de las denominadas ‘dietas milagro’. Es decir, hasta ahora la forma de llevar una nutrición adecuada se realizaba a base de dietas para adelgazar o evitar el colesterol. Sin embargo, en el futuro en vez de recurrir en muchas ocasiones a dietas estrictas para corregir algunos problemas nutricionales, se actuará directamente sobre la microbiota intestinal para mejorarlos. El Dr. Luis Collado advirtió finalmente a los profesionales de la salud que “en el mundo de los probióticos no es oro todo lo que reluce” y, por ello, recomendaba a todos los profesionales que profundizaran en estudios e investigaciones sobre ellos.

Microbioma y nutrición de precisión

Marta Hernández, Directora de Nutrición del Instituto Central Lechera Asturiana y Dra. en Ciencias Médicas, mostró cómo los conceptos que habían sido expuestos anteriormente podían ser llevados a la práctica. Para ello, recurrió a los dos proyectos que está llevando a cabo el Instituto CLAS Nutrición Personalizada, -en colaboración con UCM-CLAS, Darwin Bioprospecting, Capsa food y Sngular-: el proyecto Microbioma español y la nutrición de precisión desde tu microbiota: 39 y tú.

Hernández argumentó que, durante años, las investigaciones se habían centrado en el estudio de las bacterias patógenas que ocasionaban enfermedades, pero, hace una década, las investigaciones habían comenzado a centrar su atención también hacia las bacterias “buenas”, observándose en el caso de las bacterias intestinales que había muchas más beneficiosas que patógenas. “Sabemos que la microbiota intestinal juega un papel fundamental en la fisionomía y la fisiología del organismo y que la pérdida de su equilibrio -disbiosis- es una de las causas y factores fundamentales en el desarrollo, ya comprobado, de determinadas enfermedades”, explicó.

Para adentrase en el área de la nutrición, Hernández comenzó explicando la transición nutricional -variación que ha experimentado la nutrición, el comportamiento alimentario y el consumo energético- en España. “España es un ejemplo muy bueno de transición nutricional porque los cambios alimenticios han tenido lugar en un breve periodo de tiempo”, indicó Hernández. En los años 50 la dieta española se basaba en el consumo de vegetales y se caracterizaba por la escasez de alimentos y la malnutrición; en los años 70, aparece la dieta mediterránea con el aumento del consumo de verduras, hortalizas, frutas, cereales y aceite de oliva; a partir de los 80, esa dieta acabó convirtiéndose, gracias al aumento del poder adquisitivo, en una dieta de satisfacción, basada en el sabor y la cultura gastronómica, y, a partir de  los años 2000, se impone la dieta de la abundancia, que se caracteriza por un aumento en el consumo de grasas, sales, azúcares y calorías y una disminución de los nutrientes y la fibra.

“Debido a las consecuencias tan negativas que trajo consigo la dieta de la abundancia, surgió hace una década el concepto de nutrición personalizada o de precisión”, afirmó la experta. La nutrición de precisión es aquella que tiene en cuenta las características de cada persona y su entorno, a la hora de establecer cuál debe ser la dieta que más le convenga y que apoye la prevención de enfermedades. Además, debe desarrollar pautas efectivas basadas en la combinación de factores genéticos, perfil metabólico, etc.

Sobre el programa de nutrición personalizada 39ytú, que debe su nombre a los aproximadamente 39 billones de bacterias que viven en el intestino humano, Marta Hernández explicó que “el proyecto se basa en la idea de que conociendo la microbiota de una persona, los profesionales de la salud podrán saber si contiene marcadores de alguna alteración”, para ofrecer así “al paciente una serie de recomendaciones de manera personalizada, con el fin de lograr restaurar el equilibrio de su microbiota y cuidar así su salud”. “Nuestro proyecto -añadió- se centra en siete dianas que han sido seleccionadas en función de su prevalencia entre la población -la diabetes, la celiaquía, la hipercolesterolemia, el estreñimiento, el disconfort intestinal, el disconfort digestivo y el sistema inmunitario débil- y, a partir de un probiótico y una serie de elementos bioactivos de probada eficacia, hemos creado una serie de productos que se centran en cada una de ellas”, indicó Hernández.

Por último, la experta explicó cómo se lleva a cabo el test de microbioma del proyecto 39ytú, que permite personalizar el tratamiento. “El test se basa en el análisis de una muestra representativa de la microbiota intestinal, tomada a partir de las heces (método no invasivo), que permite analizar la práctica totalidad de las especies de la muestra (los métodos de cultivo sólo pueden analizar un 1% de las especies presentes). A partir de ahí, se determinan las abundancias de los microorganismos marcadores descritos hasta la fecha para las 7 dianas seleccionadas, y se las compara con las encontradas en una población control de más de 1.000 individuos sanos. Por último, las dianas para las que se detectan varios marcadores alterados con respecto a la población control, se seleccionan para hacer recomendaciones personalizadas y evitar el desarrollo de la enfermedad”.

Microbioma y diagnóstico de riesgo de enfermedad

La microbiota es la comunidad de especies microbianas. Por microbioma, se entiende el material genético de la microbiota. La metagenómica resulta ser el análisis simultáneo de todas las especies del microbioma, sin necesidad de cultivarlas, mediante la secuenciación masiva. La secuenciación masiva es una tecnología relativamente reciente que permite secuenciar millones de secuencias de ADN en un corto periodo de tiempo y a un coste cada vez más reducido. En la actualidad, las tecnologías de secuenciación masiva se clasifican en dos categorías: de segunda (por ejemplo, Illumina) y tercera generación (PacBio o Oxford Nanopore), cuya diferencia reside en el número total de secuencias obtenidas, así como en el tamaño y la calidad de éstas.

Mientras que la secuenciación masiva de segunda generación permite obtener un elevado número de secuencias de un tamaño corto (150-300 nt), la de tercera generación ofrece un menor número de secuencias, pero de mayor tamaño (hasta 10-20 kb). Por consiguiente, cada tecnología tiene ventajas e inconvenientes y su elección dependerá de la finalidad del estudio[4]. “Por ejemplo, para el análisis de la diversidad taxonómica se suele utilizar la tecnología Illumina debido al elevado número de secuencias que genera, permitiendo conocer la abundancia relativa de taxones bacterianos no mayoritarios. Por otro lado, para llevar a cabo el ensamblado de genomas bacterianos se suele utilizar la tecnología de tercera generación, ya que permite un mejor ensamblado de los contigs”, señaló el Dr. Javier Pascual Martínez, director del Departamento de Biotecnología Microbiana de Darwin Bioprospecting (Valencia). De manera paralela al desarrollo de las tecnologías de secuenciación masiva, han evolucionado las herramientas bioinformáticas necesarias para el almacenamiento, tratamiento y análisis de la gran cantidad de secuencias de ADN que se obtienen[5,6].

“Gracias a los estudios metagenómicos se puede obtener una gran cantidad de información de las comunidades microbianas, permitiéndonos comprender, al menos parcialmente, el papel que éstas juegan en la salud”, subrayó el Dr. Pascual. Cuando se analiza por secuenciación masiva amplicones de un marcador filogenético como es el gen ribosomal 16S, se habla de metataxonomía, mientras que cuando se analizan todos los genes de los microorganismos se habla de metagenómica[7]. Los análisis de metataxonomía permiten identificar taxonómicamente qué microorganismos componen la comunidad y su abundancia relativa en las comunidades.

Por otro lado, los datos metagenómicos permiten identificar tanto las funciones metabólicas que ejercen los microorganismos, así como su identidad taxonómica. “Por lo tanto, los análisis de metagenómica proporcionan una mayor cantidad de información sobre las comunidades microbianas, aunque éstos tienen un mayor coste económico debido que se requiere secuenciar un mayor número de secuencias de ADN”, refirió el experto.

Por microbioma intestinal sano se entiende aquel conjunto de microorganismos presentes a lo largo del sistema digestivo que no se asocian directa o indirectamente a una enfermedad o alteración metabólica del individuo. El primer estudio sistemático dirigido a definir el microbioma de una población sana fue llevado a cabo en 2012 por el consorcio de investigadores del ‘Human Microbiome Project’[8]. “Ellos demostraron que entre individuos sanos el microbioma es heterogéneo tanto a nivel cualitativo como cuantitativo. Esas diferencias son más marcadas a nivel taxonómico, siendo las diferencias a nivel funcional no tan marcadas. La delimitación de los percentiles de las abundancias relativas de los microorganismos asociados a un fenotipo sano es muy importante para poder predecir una disbiosis que puede ir asociada a un desorden metabólico o nutricional”, destacó el Dr. Pascual.

Para llevar a cabo un estudio del microbioma de una población sana es necesario reclutar una cohorte de individuos de diferente sexo, edad, que carezcan de patologías sistemáticas (por ejemplo hipertensión, cáncer, desórdenes autoinmunes, etc.) y que no hayan tomado antibióticos y/o probióticos recientemente[9,10], ya que la ingesta de antibióticos y/o probióticos puede alterar de manera temporal la composición microbiana.

El número de individuos analizados es clave para poder conocer la verdadera variabilidad de las comunidades microbianas asociadas a un estado de salud no alterado. Actualmente se sabe que la composición del microbioma en personas sanas puede variar dependiendo de la región geográfica donde habitan los individuos, así como de su estilo de vida. Por lo tanto, con el fin de llevar a cabo estudios más precisos, es necesario definir para cada país el microbioma de la población sana. En ese sentido, la Cátedra Universidad Complutense de Madrid-Central Lechera Asturiana han impulsado un proyecto dirigido a definir el microbioma sano de la población española. En este proyecto se analizará el microbioma de más de 500 individuos seleccionados en base a diferentes criterios y permitirá establecer un marco de trabajo para futuros estudios de nutrición personalizada de la población española o alteraciones metabólicas asociadas a disbiosis del sistema digestivo.

El microbioma de las personas tiende a mantenerse constante a lo largo del tiempo tanto a nivel composicional como funcional. La composición y abundancia de los microorganismos está regulada por tres factores: factores endógenos, factores externos y el desarrollo de enfermedades. La edad, etnicidad y las variantes genéticas de las personas son algunos factores endógenos con un papel directo sobre el microbioma. Por otra parte, “factores externos como son la dieta, el estilo de vida o la ingesta de antibióticos, probióticos y/o prebióticos pueden alterar tanto la estructura como la funcionalidad del microbioma. Por ejemplo, una consecuencia derivada de una alteración por factores externos puede ser la pérdida en la capacidad de asimilar glicanos o la adquisición de genes de resistencia a antibióticos, pudiendo tener un efecto negativo en futuras infecciones”, remarcó. Finalmente, el desarrollo de enfermedades también suele ir asociado en algunos casos con una disbiosis del microbioma. Esa alteración del microbioma puede ser más o menos pronunciada dependiendo de la enfermedad y su severidad.

Hasta la fecha se han podido establecer numerosas asociaciones entre disbiosis y patologías, de manera que una alteración en la composición o funcionalidad del microbioma puede utilizarse como diagnóstico de riesgo de enfermedad[11]. Algunos ejemplos de enfermedades que han mostrado tener una relación directa o indirecta con el microbioma son la obesidad, enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), reflujo gastroesofágico, cáncer colorrectal, enfermedades cardiovasculares y psoriasis, entre otras. Esas asociaciones entre enfermedad y microbioma se han estudiado tanto en modelos animales como humanos y están fundamentadas por estudios de gran calidad científica. “Estoy seguro de que, en un futuro no muy lejano, el análisis del microbioma intestinal se realizará de manera rutinaria en los centros de Atención Primaria de igual manera que hoy en día se realizan los análisis de sangre y orina para predecir enfermedades o alteraciones metabólicas”, comentó el Dr. Pascual.

Dos de las afecciones en las que mejor se conoce el papel que juegan los microorganismos son la obesidad y las enfermedades intestinales inflamatorias. La obesidad es una enfermedad de gran repercusión sanitaria debido a su gran prevalencia en la población general, pero sobre todo en la población joven. En el caso de la obesidad, se ha visto que va siempre vinculada a una reducción de la diversidad de microorganismos del sistema digestivo, con una alteración en la proporción de Firmicutes con respecto a la de Bacteroidetes y con la ausencia de determinados microorganismos clave como son representantes del género Christensenella. En el caso de las enfermedades intestinales inflamatorias, se ha visto que se correlacionan con una reducción de la diversidad de especies junto con una reducción en la abundancia de determinados taxones como son Bacteroides y Clostridium (ambos taxones mejoran la activación de las células Treg, células implicadas en la disminución de la inflamación) y un incremento de Fusobacterium (causa erosión en el epitelio intestinal).

Según el especialista, “para estimar el riesgo de enfermedades a partir del estudio del microbioma se necesita conocer, en primer lugar, cuál es la composición taxonómica y funcional del microbioma asociado a un estado de salud sano. Como se ha comentado anteriormente, conocer el microbioma de personas sanas no es una tarea fácil porque existe cierta variabilidad entre personas asociada tanto a factores determinísticos (por ejemplo, factores genéticos) como estocásticos. Además, puesto que la región geográfica y el estilo de vida tienen una influencia directa sobre el microbioma, se necesita conocer el microbioma ‘sano’ de cada país para poder obtener un diagnóstico más preciso. En segundo lugar, hay que identificar los marcadores microbianos específicos de cada estado nutricional alterado o enfermedad (por ejemplo, la abundancia de Firmicutes, Lactobacillus ssp. o la riqueza de especies entre otros). Mediante secuenciación masiva, se puede cuantificar la abundancia relativa de los diferentes marcadores microbianos a partir de muestras biológicas como son, por ejemplo, las heces, de manera que, si al compararlos con los valores de la población sana se desvían, podemos predecir una disbiosis que puede ir asociada a una posible alteración nutricional o enfermedad”.

De acuerdo con el Dr. Pascual, la microbiota intestinal puede influir en el comportamiento: “Efectivamente, recientemente se ha visto que los microorganismos no solamente tienen un papel clave en el metabolismo y estado de salud de las personas, sino que también pueden modular su comportamiento. Es lo que se conoce como eje ‘Microbioma-Estómago-Cerebro’, donde los microorganismos juegan un papel clave mediante la síntesis de moléculas neuroactivas que regulan la conexión entre el sistema digestivo y el sistema nervioso central”. En concreto, se ha comprobado que los microorganismos pueden influir en procesos como la ansiedad y trastornos del estado del ánimo[12]. Aunque existen indicios de que los microorganismos pueden jugar un papel en enfermedades tipo Párkinson y autismo y en otras asociaciones con otras patologías, hasta la fecha no hay resultados concluyentes al respecto.

A fecha de hoy se desconoce, en la gran mayoría de las relaciones microbioma-enfermedad, si la disbiosis microbiana es una consecuencia de un cambio metabólico que tiene lugar vinculado con el desarrollo de la enfermedad o alteración nutricional o si, por el contrario, el cambio en la composición del microbioma en sí es el verdadero desencadenante de la enfermedad. “Entender esta relación causa-efecto es uno de los grandes retos que, actualmente, tenemos los científicos para poder conocer el verdadero papel que juegan los microorganismos en determinadas afecciones -indicó el experto-. Además, permitirá definir mejor los marcadores microbianos que se deben analizar para establecer un diagnostico más preciso de riesgo de enfermedad y poder establecer nuevas asociaciones entre los microorganismos que constituyen nuestra microbiota y otras patologías, como por ejemplo el Alzhéimer o enfermedades raras”.

Una medida de actuación frente a enfermedades que se asocian con una disbiosis microbiana es la administración de probióticos y prebióticos con el fin de restaurar la microbiota asociada con un fenotipo sano. Sin embargo, una alternativa que cada vez está ganando más peso son los implantes fecales, si bien su aplicación en medicina todavía está en una fase experimental. De hecho, hasta la fecha el implante fecal sólo ha mostrado ser verdaderamente efectivo para tratar infecciones refractarias causadas por Clostridium difficile (actualmente llamado Clostridioides difficile).

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