Redacción Farmacosalud.com

Los resultados de los estudios pivotales fase III presentados en el Congreso de la European Respiratory Society (ERS) demostraron que la adición de benralizumab al tratamiento convencional, redujo significativamente las exacerbaciones, mejoró la función pulmonar y los síntomas del asma en pacientes con asma grave y fenotipo eosinofílico, determinado por la presencia de eosinófilos elevados en sangre. En los ensayos SIROCCO y CALIMA se evaluó el efecto de dos regímenes de dosificación de 30 mg de benralizumab administrados cada 4 u 8 semanas como terapia complementaria al tratamiento convencional en términos del criterio de valoración principal y secundarios más importantes. Los resultados de los ensayos SIROCCO y CALIMA se incluirán en las solicitudes de aprobación de benralizumab previstas en EE.UU. y la UE a finales de 2016. Los datos recogidos en los estudios son los siguientes:

-Una reducción de la tasa anual de exacerbaciones del asma (hasta el 51%)
-Una mejoría de la función pulmonar (cambio en el VEF1 de hasta 159 mL), que se observó a partir de las 4 semanas después de la primera dosis de benralizumab y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento
-Una mejoría de los síntomas del asma, como sibilancias, tos, opresión en el pecho y disnea

Los resultados se obtuvieron con el régimen de dosificación cada 8 semanas, sin apreciarse un beneficio adicional con la posología cada 4 semanas, lo que podría justificar una dosificación menos frecuente. Además, análisis ‘post hoc’ mostraron resultados superiores en la reducción de la tasa de exacerbaciones, incremento del VEF1 y las escalas de síntomas del asma en pacientes con historial de exacerbaciones asmáticas más frecuentes (≥3 en el año anterior). Los resultados detallados de los ensayos de fase III SIROCCO y CALIMA han sido publicados en la prestigiosa revista médica británica ‘The Lancet’.

Los acontecimientos adversos, similares a los relativos al placebo
La frecuencia de los acontecimientos adversos en ambos estudios fue similar entre los pacientes tratados con benralizumab y con placebo tanto en el estudio SIROCCO como en el estudio CALIMA (72% y 74% para todos los pacientes tratados con benralizumab vs. 76% y 78% en los pacientes tratados con placebo observados en los estudios SIROCCO y CALIMA, respectivamente). Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥ 5 %) entre los pacientes tratados con benralizumab observados en el estudio SIROCCO fueron asma, nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias altas, cefalea, bronquitis, sinusitis, gripe y faringitis. En el caso del estudio CALIMA fueron nasofaringitis, asma, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias altas, cefalea y sinusitis.

El asma grave no controlada es una forma incapacitante y potencialmente mortal de la enfermedad, en la que los pacientes experimentan exacerbaciones frecuentes cada año y presentan una limitación importante de la función pulmonar y de la calidad de vida. El asma no controlada puede derivar en dependencia de los corticosteroides orales, con los graves e irreversibles efectos adversos que conlleva la exposición sistémica a los esteroides. Benralizumab es un anticuerpo monoclonal anti-eosinófilos que induce una reducción directa, rápida y casi completa de los eosinófilos y ha demostrado un inicio de la acción en las primeras 24 horas, según se ha confirmado en los primeros ensayos de fase I/II. Los eosinófilos son las células efectoras biológicas que activan la inflamación e hiperreactividad de las vías aéreas en aproximadamente el 50% de los pacientes con asma, provocando frecuentes exacerbaciones, deterioro de la función pulmonar y sintomatología asmática.

En la actualidad, el asma afecta a la salud y la vida cotidiana de 315 millones de personas en todo el mundo, y para 2020 esta cifra probablemente aumentará hasta alcanzar los 400 millones. Hasta el 10% de los casos de asma son graves, y aproximadamente el 40% de ellos no están controlados con el tratamiento de referencia. El asma grave no controlada se asocia a un riesgo de mortalidad ocho veces mayor. El asma no controlada puede provocar dependencia de los corticosteroides orales. La exposición sistémica a los esteroides puede causar efectos adversos graves como osteoporosis, ansiedad, depresión, aumento de peso, glaucoma y diabetes. Además existe una importante carga física y socioeconómica del asma grave, ya que estos pacientes suponen el 50% del coste sanitario relacionado con la patología asmática.

Acerca del programa WINDWARD
El programa WINDWARD sobre asma consta de seis ensayos de fase III: SIROCCO, CALIMA, ZONDA, BISE, BORA y GREGALE. Con 3.068 pacientes y 798 centros en 26 países, WINDWARD es el programa de desarrollo de fase III más extenso desarrollado para un fármaco biológico en enfermedades respiratorias. Los dos ensayos pivotales, SIROCCO y CALIMA, son estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y controlados con placebo, que han sido diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de una dosis fija de 30 mg de benralizumab, administrados por vía subcutánea hasta 56 semanas en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años con tendencia a sufrir exacerbaciones.

Un total de 2.511 pacientes (1.205 en SIROCCO y 1.306 en CALIMA), que estaban recibiendo el tratamiento convencional (que incluye corticosteroides inhalados a dosis altas y agonistas beta 2 de acción prolongada [ICS/LABA]), fueron aleatorizados para recibir 30 mg de benralizumab cada 4 semanas o 30 mg cada 4 semanas durante las primeras tres dosis seguido de 30 mg cada 8 semanas o placebo. Todas las dosis de benralizumab se administraron por vía subcutánea mediante una jeringa precargada. Además de WINDWARD, en la actualidad también se está desarrollando el programa VOYAGER de estudios de fase III, que evalúa la eficacia y la seguridad de benralizumab en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) grave.

El asma ocupacional representa el 25% de todos los casos de asmáticos adultos
Por otro lado, el asma relacionado con el trabajo (ART), que incluye el asma ocupacional (AO) y el asma agravada por el trabajo (AAT), representa un problema de salud importante debido a su elevada morbilidad aguda, a la discapacidad a largo plazo y a sus repercusiones socioeconómicas y médico-legales. El asma ocupacional, concretamente, es la enfermedad ocupacional respiratoria más frecuente y el riesgo atribuible a la exposición laboral es del 10 al 25% de los casos, equivalente a una incidencia de 250 a 300 casos por millón de habitantes anualmente.

Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de asma ocupacional son el grado y la duración de la exposición a los agentes responsables. Asimismo, existen otros factores que también han sido relacionados como actores de riesgo. Entre ellos destacan la predisposición genética del paciente, la atopía o alergias, la presencia de rinitis o conjuntivitis ocupacional, el consumo de tabaco y el sexo del trabajador. “En mujeres la mayor prevalencia de casos de asma ocupacional se encuentra en aquellas expuestas a productos de limpieza, persulfatos, alérgenos biológicos y fibras textiles. Al contrario de los hombres, dónde el mayor número de casos se concentra en la exposición a harinas, fibras minerales, soldaduras y disolventes”, afirma la Dra. Isabel Urrutia, neumóloga y miembro de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).

Urrutia realizó una revisión de los factores de riesgo, prevalencia, detección y tratamiento de esta enfermedad respiratoria en el curso ‘Asma Ocupacional’ realizado durante el 49º Congreso Nacional de SEPAR, celebrado en Granada. “Las personas con antecedentes familiares de alergias son más propensas a desarrollar asma ocupacional, en particular a algunas sustancias como la harina, los animales y el látex. Cabe destacar, que incluso sin antecedentes médicos es posible desarrollar esta enfermedad si existe exposición a las condiciones que la inducen. La asociación del tabaco como factor de riesgo de asma ocupacional se ha demostrado que depende del tipo de agente contaminante”, añade.

Ácido hidroclórico, dióxido de azufre, amoniaco…
Los irritantes en altas dosis que inducen al asma ocupacional incluyen el ácido hidroclórico, el dióxido de azufre o amoniaco, especialmente utilizados en las industrias de petróleo o productos químicos, incluso en la pintura en aerosol, la instalación de aislamientos y en la fabricación de plásticos, goma y espuma. Estos productos químicos pueden causar asma en hasta un 10% de los trabajadores expuestos. “La exposición a estas sustancias químicas en concentraciones altas puede desarrollar disnea, tos y sibilancias inmediatamente que empeoran en el trabajo y mejoran fuera del mismo. Los trabajadores que ya tienen asma u otros trastornos respiratorios también pueden experimentar un aumento de sus síntomas durante la exposición a estos agentes irritantes”, asegura la Dra. Urrutia.

A pesar de su elevada prevalencia, el asma es una enfermedad altamente infradiagnosticada debido a las dificultades que plantea su detección. Su diagnóstico requiere demostrar la existencia de asma y seguidamente, confirmar la relación con el medio laboral. En algunas ocasiones, los trabajadores abandonan el empleo sin ser diagnosticados y en otras continúan trabajando en silencio por temor a perder el empleo. “Una de las mayores dificultades es que una vez que se confirma el diagnóstico de asma ocupacional por una sustancia sensibilizante, es imprescindible que el paciente cese por completo la exposición a dicha sustancia, por lo que éste debe abandonar el puesto de trabajo que le afecta a su salud. Cabe destacar que la utilización de protectores respiratorios, como mascarillas o respiradores, es generalmente ineficaz, ya que incluso a exposiciones muy bajas se pueden desencadenar crisis de asma”, explica la doctora. En este sentido, es importante que el paciente diagnosticado con asma ocupacional esté correctamente informado de su condición y que reciba el tratamiento farmacológico adecuado, en función de la gravedad del asma según las pautas establecidas en las guías de manejo, como en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA).

Más riesgo de tuberculosis en el cóctel enfermedades inflamatorias/ inmunosupresores
El riesgo de padecer tuberculosis ha aumentado en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas que reciben tratamiento inmunosupresor, en particular en aquellos tratados con terapia anti-TNF (factor de necrosis tumoral). En este sentido, el desarrollo de las terapias biológicas, en esta última década, ha supuesto un cambio definitivo en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa, la psoriasis y la artritis psoriásica, entre otras. En los pacientes con dicho perfil clínico, la detección de la infección tuberculosa latente y el inicio de su tratamiento son acciones obligatorias que permiten reducir el riesgo de progresión a enfermedad tuberculosa.

Distintos estudios han demostrado que el diagnóstico de infección tuberculosa latente en los pacientes y su tratamiento preventivo con isoniazida (INH) durante 9 meses reduce la probabilidad de progresión tuberculosa activa. Sin embargo, dado que se siguen observando casos de tuberculosis, incluso después del tratamiento preventivo, resulta necesario revisar los protocolos y buscar mejoras en la sensibilidad y especificidad de las pruebas de diagnóstico para mejorar el abordaje terapéutico en la población con enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente. “La falta de unas guías consensuadas entre las Sociedades científicas implicadas del país justifica la necesidad de implementar un documento de consenso basado en la evidencia científica disponible y en el consenso de un grupo de expertos con el fin de actualizar la información existente y las recomendaciones anteriores”, explica la Dra. Isabel Mir, neumóloga y miembro de SEPAR. A lo que añade, “el principal objetivo sería el facilitar el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes que son candidatos a terapias biológicas. La introducción de protocolos de cribado de la infección tuberculosa latente en pacientes candidatos a terapia anti-TNF (factor de necrosis tumoral) ha reducido la incidencia de tuberculosis en más del 78% de los casos”.

La obesidad es la principal comorbilidad asociada al asma[1]
En otro orden de cosas, cabe destacar que la obesidad favorece el desarrollo de asma en personas susceptibles[2], siendo la obesidad la principal comorbilidad asociada al asma[1]. Así lo han demostrado la mayoría de los estudios prospectivos realizados, que han detectado la existencia de una asociación entre el índice de masa corporal (IMC) basal y el posterior desarrollo de asma[2]. En concreto, se estima que la obesidad aumenta entre 1,1 y 3 veces las posibilidades de padecer dicha patología respiratoria. Los asmáticos obesos padecen más síntomas continuos de asma, tienen un mayor absentismo, usan más medicación de rescate y son diagnosticados con más frecuencia de asma persistente grave[3]. La pérdida de peso contribuye de forma importante en la mejora del control de esta enfermedad neumológica[4,2]. En el estudio realizado con el mayor número de sujetos incluidos y con un seguimiento más prolongado hasta la fecha (135.000 pacientes durante 21 años), la incidencia del asma aumentó un 10% y un 7% por unidad de IMC en hombres y mujeres, respectivamente[5].

Existen distintos factores que podrían explicar la asociación entre asma y obesidad pero “no se conocen con exactitud los mecanismos fisiopatológicos implicados en la relación entre ambas patologías”, explica la Doctora Rocío Díaz, neumóloga de la Unidad de Asma Grave del Hospital Universitario 12 de Octubre. La obesidad puede reducir la distensibilidad pulmonar, la capacidad pulmonar y el diámetro de las vías respiratorias periféricas, además de afectar el volumen de sangre en los pulmones y la relación ventilación-perfusión[6,4]. No se debe olvidar que el asma bronquial es, en sí misma, una enfermedad inflamatoria, informa Chiesi.

Referencias
1. Wilson Baffi C, Efrain Winnica D, Holguin F. Asthma and obesity: mechanisms and clinical implications. Baffi et al. Asthma Research and Practice (2015)
2. P. Barranco, J. Delgado, L. T. Gallego, I. Bobolea, M.a Pedrosa, A. García de Lorenzo, S. Quirce. Asma, obesidad y dieta. Nutrición Hospitalaria. 2012;27(1):138-145
3. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO.Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. BMJ. 1991;303:671-5.
4. Delgado J1, Barranco P, Quirce S. Obesity and asthma. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. 2008;18(6):420-5.
5. Nystad W, Meyer HE, Nafstad P et al. Body mass index in relation to adult asthma among 135.000 Norwegian men and women. Am J Epidemiol.2004; 160: 969-976.
6. Anne E. Dixon, Fernando Holguin, Akshay Sood, Cheryl M. Salome, Richard E. Pratley, David A. Beuther, Juan C. Celedón. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma. Proc American Thoracic Society. Vol 7. pp 325–335, 2010