Redacción Farmacosalud.com

Según el doctor Josep Maria Piulats, médico de la Unidad de Tratamiento del Área Genito-Urinaria, Piel y Sarcomas del Instituto Catalán de Oncología (ICO) [l’Hospitalet de Llobregat, en Barcelona], todavía no se puede decir con contundencia que la inmunoterapia sea útil en casos de melanoma (cáncer de piel) en estadios iniciales, es decir, cuando el tumor no presenta un estado avanzado. Con todo, sí que puede decirse que los primeros datos recogidos son esperanzadores: “Se están llevando a cabo estudios para ver si los medicamentos que son muy activos para enfermedad metastásica son igualmente activos cuando la enfermedad está localizada, operada y es de alto riesgo. Hay una investigación con ipilimumab que nos ha dado resultados, pero el seguimiento todavía es corto. Y los resultados son que aumenta la supervivencia libre de progresión, lo mismo que se veía con interferón, si bien los datos de supervivencia global todavía no se han reportado porque todavía no están maduros. Así pues, de entrada los primeros resultados de ipilimumab con respecto a los melanomas iniciales o no avanzados son prometedores”.

Piulats, por otro lado, afirma que los efectos secundarios de los fármacos inmunoterápicos ya no preocupan tanto como antes gracias a las novedades que han aparecido en este ámbito terapéutico. Sin ir más lejos, con los nuevos fármacos pembrolizumab y nivolumab las diarreas graves que provocaba ipilimumab “se  han reducido una cuarta parte”, asegura el oncólogo. Y aunque “parece que la inmunoterapia aporta los mayores beneficios en melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga”, ya se está probando su eficacia “en  muchos tipos de tumores, como el tumor de piel de Merkel o tumores de cabeza y cuello, cuyos pacientes probablemente también se beneficiarán en un futuro”.

-¿Qué supone la irrupción de la inmunoterapia en el manejo del cáncer?
Supone que estamos abriendo un área completamente nueva de tratamiento, un área que no tiene nada que ver con lo que habíamos hecho hasta ahora. Los cánceres siempre se habían tratado con quimioterapia, si bien hace unos 15 años irrumpieron los ‘Targeted therapy’, o tratamientos multidirigidos contra diana molecular, pero este es un concepto completamente nuevo. Sí que es cierto que se había aplicado inmunoterapia en el pasado, pero eran unas inmunoterapias muy inespecíficas, con una eficacia muy limitada en un cierto grupo de enfermos y unas enfermedades muy concretas. Actualmente estamos viendo que se está entendiendo mucho mejor la interacción entre el sistema inmune y el tumor, empezándose a entender cómo el tumor se hace invisible al sistema inmune del propio paciente, de tal manera que podemos dar medicamentos que interrumpen estos procesos haciendo otra vez al tumor visible al sistema inmune para que éste lo pueda atacar.

-¿En qué tipo de tumores se puede aplicar de forma eficaz la inmunoterapia?
Por el momento, el tumor donde se ha demostrado un beneficio más importante es el melanoma (cáncer de piel). El melanoma es una enfermedad para la que no había ningún tratamiento que hubiera demostrado que aumentase la supervivencia de los pacientes. Hace unos años, los pacientes con melanoma metastásico tenían una supervivencia de unos 7-8 meses una vez que se había detectado la metástasis. Esto no había cambiado en 30 años y ahora, en los seguimientos más largos de los medicamentos actuales, estamos hablando de supervivencias de más de dos años de media. Aparte de esto, disponemos ya de datos de eficacia muy importantes, sobre todo en segunda línea, aunque los estudios en primera línea que ya se están llevando a cabo probablemente serán positivos tanto en cáncer de riñón como en cáncer de pulmón. Y tenemos resultados muy prometedores en cáncer de vejiga, que en breve podría ser una de las nuevas indicaciones.

Además, la inmunoterapia se está probando en  muchos tipos de tumores, como el tumor de piel de Merkel o tumores de cabeza y cuello, cuyos pacientes probablemente también se beneficiarán en un futuro. Se están haciendo estudios en todos los cánceres… hay unos en los que la inmunoterapia beneficia mucho y otros en los que parece ser que los pacientes no se benefician nada o casi nada. La segunda ola de tratamientos consistirá probablemente en intentar combinar estos tratamientos con otros tratamientos disponibles con el fin de intentar aumentar la eficacia terapéutica. Esa segunda ola servirá, pues, para tratar a los enfermos en los que sabemos que el tratamiento funciona y también se intentará que sea útil para los pacientes oncológicos en los que la inmunoterapia no ha funcionado tanto o bien no ha funcionado.

-¿Cómo se explica que los nuevos fármacos inmunoterápicos sean eficaces en determinados cánceres como por ejemplo el melanoma maligno?
Una pregunta muy interesante. En principio, parece que la inmunoterapia aporta los mayores beneficios en melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga. El DNA es un código que define a cada persona, cada persona tiene un DNA diferente, de manera que todas las células de su cuerpo tienen ese mismo DNA. En un estudio de secuenciación del DNA se persiguió ver cuántas mutaciones había, más que ver qué mutaciones. Y lo que se vio es que los tumores que tenían más mutaciones, por orden de más a menos, eran el melanoma, el de pulmón y el de vejiga, que son los tumores cuyos pacientes parece ser que se están beneficiando más de la inmunoterapia.

Esas mutaciones son errores: cuando la célula se divide se tiene que sintetizar todo el DNA, se tiene que hacer una copia exacta. Pero a veces eso no es exacto y se producen errores, que son las mutaciones. Como el DNA se traduce a proteína y la proteína es la que hace la acción dentro de la célula, lo que hace este DNA es codificar para proteínas con la mutación, por la cual cosa son diferentes. Como son diferentes, el sistema inmune las reconoce, porque el sistema inmune está preparado para reconocer todo lo que no es tuyo o no se parece a lo tuyo. Entonces, que un tumor tenga más mutaciones quiere decir que tendrá más proteínas que puedan llamar y alertar al sistema inmune.

-¿En determinados tipos de melanoma se pone en duda el uso de la quimioterapia?
Yo creo que actualmente en casi todos los melanomas se tiene que poner en duda el uso de la quimioterapia. Tenemos estudios en primera línea en los que se comprueba que ipilimumab (inmunoterapia) es mejor que la quimioterapia. Y con los antiPD-1 pembrolizumab y nivolumab (inmunoterapias) los estudios nos demuestran que, en primera línea, es mejor tratar a los pacientes con inmunoterapia que con quimioterapia. Entonces, hoy en día probablemente la quimioterapia no tenga ningún papel o tenga poco papel en el tratamiento del melanoma. Cuando estamos hablando de melanoma estamos hablando de melanoma cutáneo, de piel. También existen los melanomas de mucosas, que son más raros… en principio, estos pacientes entraban también en los estudios de  ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab, razón por la cual en estos pacientes el tratamiento de entrada también tendría que ser inmunoterapia, no quimioterapia.

El único grupo de pacientes que podría quedar un poquito más en entredicho es el de los melanomas uveales; la úvea es una capa oscura que hay dentro del ojo. En principio, el ojo es como una cámara fotográfica: dentro de la cámara tiene que estar oscuro para que se pueda hacer la impresión de la imagen. En el ojo pasa lo mismo: hay una capa oscura, la úvea, y ahí se encuentran unas células llamadas melanocitos, que pueden originar tumores con poder para hacer metástasis. Aunque tenga el nombre de melanoma, el de tipo uveal no se parece mucho a lo que es el melanoma cutáneo y de mucosas, por lo que al tener una historia natural diferente se le excluyó de los estudios.

Y los pocos estudios que existen sobre melanoma uveal, en los cuales nosotros hemos participado bastante y tenemos experiencia, son estudios negativos, o sea, no parece que la inmunoterapia tenga un efecto tan importante como en los otros tipos de melanoma.

En el tumor uveal el tratamiento estándar sigue siendo la quimioterapia, o el ensayo clínico, porque la quimioterapia tampoco es que sea un tratamiento muy bueno para esta enfermedad.

-¿Qué otros avances destacaría en el tratamiento del melanoma con inmunoterapia?
Actualmente tenemos ensayos clínicos con ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab. Estas tres inmunoterapias han dado resultados positivos. Hay un estudio de segunda línea en melanoma con ipilimumab comparado con una vacuna que es positivo para la supervivencia global, y hay un estudio en primera línea que compara quimioterapia versus ipilimumab que es positivo para supervivencia global. Y después tenemos estudios en segunda línea con pembrolizumab y nivolumab comparados con quimioterapia que son positivos en respuestas y en supervivencia libre a la progresión.

-¿Qué confirman los estudios acerca del nivel de supervivencia especialmente en pacientes con melanoma metastásico?
En los ensayos clínicos de quimioterapia que hemos hecho en los últimos 30 años siempre comparábamos la dacarbacina, que es la quimioterapia más estándar, contra muchas cosas: combinaciones de las inmunoterapias antiguas, otras quimioterapias y tratamientos dirigidos contra la diana… y siempre, en todos estos estudios, la supervivencia global era de 7-8 meses. Supervivencia global de 7-8 meses quiere decir que la mitad de los pacientes han fallecido en 7-8 meses. Actualmente, con los estudios que tenemos de más largo seguimiento -el que tiene más largo seguimiento es el relativo a nivolumab versus dacarcabina en primera línea- da una supervivencia de más del 50% a los dos años. Quiere decir que a los dos años más del 50% de los pacientes siguen vivos. Es una diferencia que hemos visto pocas veces, por desgracia, en oncología.

-¿Se pueden utilizar los fármacos inmunoterápicos en pacientes con melanoma no tan avanzado, sino más inicial?
Otra pregunta muy interesante. Todavía tenemos que decir que no, porque aún no tenemos resultados tan maduros. Cuando operamos a un paciente hacemos un estadiaje para tener un diagnóstico anatomico-patológico que defina el grado de extensión del melanoma, o sea, que grosor tiene ese tumor, lo que se llama índice de Breslow. Y lo que sabemos es que los tumores que tienen más de 4 milímetros de tal índice tienen una probabilidad de recaída de algo más del 50%. Además, en la operación nos quitan el ganglio centinela, y si éste está afecto nos quitan el resto de ganglios, lo que nos da una clasificación y nos cuantifica un riesgo.

Entonces, aquí el tratamiento adyuvante sería el tratamiento que daríamos después de hacer esta cirugía. Una vez identificados los pacientes que tienen un mayor riesgo, hay que aplicar un tratamiento para intentar que el riesgo disminuya. Actualmente, el único aprobado para mejorar en esta situación es interferón, pero es una inmunoterapia de las ‘antiguas’. Su beneficio en supervivencia global no está tan demostrado, los estudios por separado nunca han sido positivos en supervivencia global… lo que sí se ve es que con interferón los pacientes recaían algo más tarde, pero fallecían.

Actualmente, se están llevando a cabo estudios para ver si los medicamentos que son muy activos para enfermedad metastásica son igualmente activos cuando la enfermedad está localizada, operada y es de alto riesgo. Hay una investigación con ipilimumab que nos ha dado resultados, pero el seguimiento todavía es corto. Y los resultados son que aumenta la supervivencia libre de progresión, lo mismo que se veía con interferón, si bien los datos de supervivencia global todavía no se han reportado porque todavía no están maduros. Así pues, de entrada los primeros resultados de ipilimumab con respecto a los melanomas iniciales o no avanzados son prometedores.

Con todo, sabemos que ipilimumab es peor que pembrolizumab y nivolumab, los antiPD-1. Ipilimumab es un antiCTLA-4, el primero que se aprobó de todos estos nuevos fármacos; los antiPD-1 son la segunda generación. Pembrolizumab y nivolumab sí que están comparados con ipilimumab y son mejores que éste último. Los estudios de adyuvancia con pembrolizumab y nivolumab ya se están llevando a cabo: el de nivolumab ha acabado reclutamiento y el de pembrolizumab debe estar a punto de acabar reclutamiento. Pero el seguimiento de estos estudios es largo y a veces hay que esperar 2 o 3 años para extraer conclusiones.

-¿Qué podemos esperar de la investigación de centros y profesionales como usted que día a día intentan mejorar las prestaciones de estos nuevos y revolucionarios tratamientos?
A nivel de España, en general, se ha sido bastante activo en todos los estudios relativos al melanoma. La mayoría de grandes centros españoles han participado en todas las investigaciones que he citado. En España se ha sido muy activo y hay que seguir siéndolo, porque aunque los resultados sean muy buenos -la supervivencia global ha pasado de 7-8 meses a dos años-, hay que tener en cuenta que a los dos años un 50% de pacientes han fallecido, y en un seguimiento más largo alguno más más fallecerá. Hay algunos enfermos que parece que se hayan, entre comillas, curado, pero en otros los tratamientos sólo enlentecen la enfermedad. Tenemos que seguir activos e intentar mejorar las terapias y participar en mejores ensayos clínicos. No debemos dejarnos llevar por una sensación de autocomplacencia del tipo ‘ya lo hemos conseguido’, porque mientras sigan falleciendo pacientes debemos seguir en el intento de mejorar el pronóstico de los enfermos.

-¿Los efectos secundarios, caballo de batalla en los fármacos inmunoterápicos, han mejorado con las últimas novedades terapéuticas?
Bastante. Uno de los efectos secundarios más importantes que teníamos con ipilimumab era la colitis (inflamación del colon), lo que comportaba diarreas, que en los primeros estudios incluso habían llegado a ser fatales y se habían llevado por delante la vida de algún paciente. Teníamos unas tasas de diarreas graves de un 20-30%. Con los nuevos fármacos antiPD-1, pembrolizumab y nivolumab, estamos viendo que los efectos secundarios se han reducido una cuarta parte con respecto a los que veíamos con ipilimumab, de manera que ahora estaríamos entre un 5-10%. Y esto, más o menos, se está viendo con todas las toxicidades (piel, endocrinas…) Las toxicidades son las mismas, pero la incidencia es de un 25% en relación a lo que ocurría con ipilimumab. Con ipilimumab, al principio, teníamos mucho miedo, pero hemos aprendido a manejar sus toxicidades. Cuando administras los antiPD-1 te relajas bastante, porque las toxicidades que ves, aunque sean las mismas, son mucho menores y además hemos aprendido a manejarlas.