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Autor: Marcos López

La deficiencia de lipasa ácida liposomal (LAL) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la acumulación de ésteres de colesterol y triglicéridos en los lisosomas, muy especialmente en los monocitos, macrófagos y hepatocitos (1,2).

Como destaca el Dr. Crespo, “la deficiencia de LAL es una enfermedad que tiene una importante morbimortalidad y que conlleva una notable disminución de la esperanza de vida. Una patología, además, que resulta poco conocida por los hepatólogos dado que se trata de una enfermedad rara. Sin embargo, tiene un fenotipo común, por lo que su diagnóstico es probable en la consulta del hepatólogo, y cuenta además con un tratamiento altísimamente efectivo que estará próximamente disponible en nuestro país”.

La deficiencia de LAL se origina por la presentación de mutaciones en el gen LIPA, gen localizado en el brazo largo del cromosoma 10 y que codifica la enzima LAL. La mayoría de mutaciones en el gen provocan cambios en los aminoácidos individuales de la LAL, lo que resulta en una disminución significativa de la actividad de la enzima (2,3). A día de hoy se han identificado más de 40 mutaciones, siendo la más común la mutación E8SJM (c.894G>A), presente en hasta un 50-60% de los pacientes. Sin embargo, aún no se ha establecido una relación entre el tipo de mutación y la actividad funcional de la LAL (3-5).

La escasez de grandes estudios poblacionales ha imposibilitado el establecimiento de la prevalencia exacta de la deficiencia de LAL. Sea como fuere, puede afirmarse que se trata de una enfermedad ultrarrara dado que presenta una prevalencia de 1 caso por cada 130.000-300.000 habitantes (5) –si bien algunos estudios apuntan a una prevalencia muy superior, en torno a 1 caso por 40.000 habitantes (3).

Como indica el Dr. Crespo, “la prevalencia de 1 caso por 40.000 habitantes es similar a la que tiene la enfermedad de Wilson. Y si bien también es infrecuente, todos los hepatólogos vemos enfermedad de Wilson y vamos acumulando pacientes a lo largo de los años. Por tanto, debe sospecharse un infradiagnóstico de la deficiencia de LAL por la sencilla razón de que los hepatólogos de adultos no pensamos en esta enfermedad”.

La LAL hidroliza las partículas de c-LDL y libera colesterol y ácidos grasos en el lisosoma. Una hidrólisis, por el contrario, que no se produce en ausencia de la enzima, por lo que se produce una acumulación de lípidos en los lisosomas. Es más; la ausencia de la enzima también conlleva una disminución de la liberación de colesterol libre y de ácidos grasos libres, lo que a su vez resulta en una alteración de algunas proteínas transcripcionales del núcleo que facilitan el incremento de la síntesis de colesterol y ácidos grasos libres. El resultado final es la liberación al exterior celular de grandes cantidades de c-VLDL y c-LDL, así como la reducción de la actividad transcripcional del receptor X del hepatocito, lo que a su vez conlleva una disminución de la síntesis y liberación de c-HDL (3,7).

En definitiva, los pacientes con deficiencia de la LAL presentan un incremento de c-VLDL, c-LDL y triglicéridos (TG), así como una disminución de c-HDL. O como apunta el Dr. Crespo, “presentan el perfil aterogénico perfecto”.

Manifestaciones clínicas

Por lo que hace referencia a la sintomatología, el 86% de los pacientes con deficiencia de LAL presenta manifestaciones hepáticas; el 87% manifestaciones metabólicas y cardiovasculares, y hasta un 95% otras manifestaciones tales como, entre otras, la diarrea o el síndrome de malabsorción. De hecho, el 87% de los afectados presenta manifestaciones en más de un sistema orgánico (3,4).

Concretamente, la mediana de edad de las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad es de 5 años (4). Y si bien, como apunta el Dr. Crespo, “la mayor parte de los afectados inicia la deficiencia de LAL antes de los 14 años, tampoco es tan raro que la enfermedad se desarrolle después de la infancia”. De hecho, en torno a un 17% de los pacientes manifiestan los primeros síntomas una vez ya han superado los 13 años. Es más; “aunque muchos pacientes la desarrollen antes de la adolescencia, lógicamente van a persistir con la enfermedad a lo largo de sus vidas”, recuerda el Dr. Crespo.

Por lo que refiere a las manifestaciones hepáticas, la acumulación de colesterol y TG en los hepatocitos y células de Kupffer (3) conlleva que el 50% de los pacientes ya presente una hepatopatía que puede provocar su muerte antes de cumplir los 21 años de edad (4). Es más; el 85% de los pacientes pediátricos con deficiencia de LAL ya presentan signos de fibrosis y/o cirrosis antes de alcanzar la mayoría de edad (8).

Por su parte, y en el caso de las manifestaciones metabólicas y cardiovasculares, el déficit enzimático da lugar a un incremento de los niveles de c-LDL y de, si bien en menor medida y frecuencia, de TG, así como a una disminución de los niveles de c-HDL. Una alteración de los niveles, además, que comparten la gran mayoría de pacientes, por lo que puede establecerse que la deficiencia de LAL es una enfermedad rara con un fenotipo común.

Como explica el Dr. Crespo, “los niveles de c-HDL son bajos, pero no extremadamente bajos, y los de colesterol total son altos, pero no extraordinariamente altos. Por tanto, debemos prestar una especial atención a este perfil, dado que no nos llamaría la atención salvo que pensemos en la deficiencia de LAL. No hay que buscar grandes alteraciones metabólicas para pensar en esta enfermedad”.

En este contexto, debe recordarse que el primer signo del desarrollo de la arteriosclerosis es el depósito de c-LDL en el subendotelio. Así, debe esperarse que la disponibilidad de cantidades elevadas de c-LDL conlleve la presentación de eventos cardiovasculares precoces (3,4,9). De hecho, “no es extraño que estos pacientes tengan una cardiopatía o una patología vascular precoz. Otro signo que nos debe hacer pensar en la deficiencia de LAL”, incide el Dr. Crespo.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico de la deficiencia de LAL requiere, sobre todo, que el especialista piense en la posibilidad de presentación de la enfermedad. Un diagnóstico que, asimismo, debe llevarse a cabo a través de la cuantificación de la actividad de la LAL, la realización de un estudio genético, y la evaluación sistémica del daño producido por la enfermedad.

La actividad de la LAL es prácticamente nula en los pacientes con la enfermedad y se encuentra disminuida en los portadores de mutaciones del gen LIPA (10). Por tanto, la medición de la actividad de la enzima, ciertamente sencilla, ofrece un diagnóstico diferencial y prácticamente definitivo de la enfermedad. La medición de la actividad de LAL puede llevarse a cabo en una gota de sangre seca, dado que ofrece una mayor estabilidad, así como una mayor comodidad para el clínico, que los leucocitos extraídos de una muestra de sangre.

Por lo que respecta al estudio genético, debe recordarse la ausencia de una correlación entre la actividad enzimática y las mutaciones en el gen LIPA (3-5). Tal es así que, como refiere el Dr. Crespo, “habrá casos en los que estas mutaciones no se asocien a un fenotipo de enfermedad determinado. De todas maneras, el estudio genético es determinante para el establecimiento definitivo del diagnóstico de la deficiencia de LAL”.

Así, y en el caso de una persona joven (< 16 años) con una enfermedad hepática por depósito de grasa, que no presenta ningún factor asociado a un riesgo metabólico claro ni sobrepeso, que no consume tóxicos y que presenta un fenotipo de aspecto normal, debe sospecharse, en caso de dislipemia no hereditaria y alguna alteración hepática, la posible presencia de deficiencia de LAL. Por ello, se requerirá una medición de la actividad enzimática en una gota sangre seca, confirmándose el diagnóstico de la enfermedad en caso de que la actividad de LAL sea residual (<5-10%). Por el contrario, si la actividad enzimática resulta discreta (10-20%) deberá llevarse a cabo un test genético para confirmar o descartar la enfermedad.

En este contexto, cabe resaltar que el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza realiza de forma gratuita la determinación de actividad enzimática en gota seca. Ante una sospecha, la compañia farmacéutica Alexion facilita el kit para la determinación de actividad enzimática de LAL a través del email: spaindbs@alxn.com.

Finalmente, el tratamiento de la deficiencia de LAL ha venido establecido por la administración de inhibidores HMG CoA reductasa, que si bien mejorar las cifras de c-LDL y TG no cambian el pronóstico de fibrosis hepática. El resultado es que, en último término, los pacientes acaban requiriendo un trasplante hepático. Pero como concluye el Dr. Crespo, “en breve dispondremos de una terapia de reemplazo hepático. Hay una enzima recombinante, que se puede administrar cuando el déficit de LAL impide la hidrólisis de los lípidos. El resultado es que la actividad enzimática prácticamente se normaliza, con lo que logramos una nueva regulación fisiológica de la actividad transcripcional y, por lo tanto, una disminución de la síntesis de colesterol y ácidos grasos libres y una salida normal de la ApoA-I, imprescindible para la síntesis de c-HDL”.

De hecho, los estudios han demostrado que la terapia de reemplazo enzimático es capaz de normalizar el metabolismo lipídico en muy pocas semanas (11).

En el siguiente vídeo, el Dr. Javier Crespo explica brevemente en qué consiste la Deficiencia de lipasa ácida lisosomal y cómo puede diagnosticarse.

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Bibliografía

1.- Muntoni S, Wiebusch H, Jansen-Rust M, Rust S, Seedorf U, Schulte H, et al. Prevalence of cholesteryl ester storage disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Aug; 27(8): 1866-8.

2.- Grabowski GA, et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency: Wolman Disease and Cholesteryl Ester Storage Disease. OMIM #278000. Disponible en: http://www.omim.org/entry/278000 (consultado el 18 de febrero de 2016)

3.- Reiner Ž, Guardamagna O, Nair D, Soran H, Hovingh K, Bertolini S, et al. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014 Jul; 235(1): 21-30.

4.- Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013 Jun; 58(6): 1230-43.

5.- Ameis D, Brockmann G, Knoblich R, Merkel M, Ostlund RE Jr, Yang JW, et al. A 5' splice-region mutation and a dinucleotide deletion in the lysosomal acid lipase gene in two patients with cholesteryl ester storage disease. J Lipid Res. 1995 Feb; 36(2): 241-50.

6.- Scott SA, Liu B, Nazarenko I, Martis S, Kozlitina J, Yang Y, et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c.894G>A) in various racial and ethnic groups. Hepatology. 2013 Sep; 58(3) :958-65.

7.- Rader DJ. Lysosomal Acid Lipase Deficiency--A New Therapy for a Genetic Lipid Disease. N Engl J Med. 2015 Sep 10; 373(11): 1071-3.

8.- Burton BK, Deegan PB, Enns GM, Guardamagna O, Horslen S, Hovingh GK, et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Dec; 61(6): 619-25.

9.- Ambler GK, Hoare M, Brais R, Shaw A, Butler A, Flynn P, et al. Orthotopic liver transplantation in an adult with cholesterol ester storage disease. JIMD Rep. 2013; 8:41-6.

10.- Hamilton J, Jones I, Srivastava R, Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012 Aug 16; 413(15-16): 1207-10.

11.- Valayannopoulos V, Malinova V, Honzík T, Balwani M, Breen C, Deegan PB, et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol. 2014 Nov; 61(5): 1135-42.