Profesor Pedro Valdivielso

No existe una definición de cuál es el umbral para afirmar que una hipertrigliceridemia (HTG) es grave; para algunas sociedades americanas, se entiende con cifras superiores a 500 mg/dL; en nuestro país, la Sociedad Española de Arteriosclerosis ha considerado un dintel de > 1000 mg/dL para considerar como muy grave a una HTG [1]. La prevalencia, en el mundo laboral de nuestro país, de HTG muy grave es de 3 casos por mil [2].

Las causas de las HTG graves son las mismas que para el conjunto de HTG, esto es, una suma de factores genéticos y ambientales. Entre los segundos, entran en consideración trastornos tan frecuentes como la obesidad, la diabetes tipo 2, el consumo de alcohol o situaciones de elevación de estrógenos, como puede ser la ingesta de anticonceptivos o el último trimestre del embarazo, entre otros. Sin embargo, estos factores ambientales deben incidir en un individuo con predisposición genética; se conoce que la mayor parte de las HTG son poligénicas y sólo muy raramente son monogénicas [3, 4].

Como las HTG suponen la elevación de lipoproteínas ricas en triglicéridos (Tg), sólo un aumento de producción hepática de VLDL o intestinal de Quilomicrones (Qm) o una alteración del catabolismo de las VLDL y de los Qm pueden dar lugar a HTG grave. Por lo general, la mayor parte de los pacientes combinan una hiperproducción de VLDL en ayunas y un defecto del catabolismo de Qm.

El aumento de producción de VLDL por el hígado se produce como consecuencia de un hiperaflujo de ácidos grasos libres del tejido adiposo en presencia de resistencia la insulina; una pequeña porción de Tg de las VLDL hepáticas se forman desde la lipogénesis de novo (desde otros sustratos, como azúcares y alcohol) y apenas un 20% desde los Tg de la dieta. Esto es trascendente porque difícilmente, por no decir imposible, una HTG podrá mejorar si no se reduce el peso y se evitan azúcares simples y alcohol [5].

Los defectos del catabolismo de VLDL y Qm se producen por alteración de la enzima lipoproteín-lipasa endotelial (LPL) y más raramente por mutaciones que afectan a otras proteínas necesarias para una buena función de la LPL, tales como las apolipoproteinas A5, C-II, o proteínas como GPIHBP1 o LMF-1. La mayor parte de estas enfermedades monogénicas en nuestro país se producen por alteración de LPL [6].

Las HTG graves y muy graves elevan considerablemente el riesgo de sufrir dolor abdominal recurrente y de pancreatitis aguda hipertrigliceridémica [1,7]. Entre un 2 y un 5% de las pancreatitis agudas son de causa hipertrigliceridémica [8,9]. La identificación, el diagnóstico y el manejo terapéutico de la pancreatitis hipertrigliceridémica ha sido recientemente revisado [10]. Tanto en estudios trasversales como longitudinales, las HTG graves se asocian también a mayor riesgo de enfermedad cardiovascular precoz [2,11].

¿Qué actitud diagnóstica y terapéutica hay que llevar frente a un paciente con HTG grave o muy grave?

Como no podemos actuar sobre la predisposición genética, estos pacientes deben entender que sólo reduciendo peso de forma adecuada, siguiendo una dieta hipocalórica baja en carbohidratos y suprimiendo alcohol y la toma de estrógenos, en su caso, su HTG podrá mejorar; para los casos en los que no sea posible controlar la enfermedad con estas medidas, es posible añadir al tratamiento fibratos o ácidos omega-3.

¿Cuándo pensar que una HTG grave está producida por una enfermedad monogénica?

Los estudios que llevan al diagnóstico de una HTG monogénica son caros, consumen tiempo, y requieren laboratorios altamente especializados. Por tanto, sólo en aquellos pacientes con alta sospecha de enfermedad monogénica se deben iniciar este tipo de estudios. Los pacientes candidatos son aquellos con HTG grave conocida en la infancia o en el periodo de adulto joven, con episodios recurrentes de dolor abdominal y/o pancreatitis aguda lipémica, sobre todo si son delgados [12]. Los pacientes con sospecha de enfermedad monogénica deben ser tratados de forma estricta con dieta muy baja en grasa y deben ser remitidos para su diagnóstico y tratamiento a una Unidad de Lípidos de la SEA (http://www.searteriosclerosis.org/clinica-e-investigacion-unidades-de-lipidos-homologadas). Este tipo de paciente podría beneficiarse de nuevos tratamientos, aún en desarrollo [13-15]

Referencias

1 Pedragosa A, Merino J, Aranda JL, et al. [Clinical profile of patients with very high hypertriglyceridemia from the Registry of Hypertriglyceridemia of the Spanish Atherosclerosis Society]. Clin Investig Arterioscler 2013; 25: 8-15.
2 Valdivielso P, Angel Sanchez-Chaparro M, Calvo-Bonacho E, et al. Association of moderate and severe hypertriglyceridemia with obesity, diabetes mellitus and vascular disease in the Spanish working population: Results of the ICARIA study. Atherosclerosis 2009; 207: 573-8.
3 Ariza M-J, Sanchez-Chaparro M-A, Baron F-J, et al. Additive effects of LPL, APOA5 and APOE variant combinations on triglyceride levels and hypertriglyceridemia: results of the ICARIA genetic sub-study. Bmc Medical Genetics 2010; 11.
4 Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2013.
5 Tamura S, Shimomura I. Contribution of adipose tissue and de novo lipogenesis to nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115: 1139-42.
6 Martin-Campos JM, Julve J, Roig R, et al. Molecular analysis of chylomicronemia in a clinical laboratory setting: diagnosis of 13 cases of lipoprotein lipase deficiency. Clin Chim Acta 2014; 429: 61-8.
7 Linares CL, Pelletier AL, Czernichow S, et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe hypertriglyceridemia. Pancreas 2008; 37: 13-2.
8 Ivanova R, Puerta S, Garrido A, et al. Triglyceride levels and apolipoprotein E polymorphism in patients with acute pancreatitis. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2012; 11: 96-101.
9 Charlesworth A, Steger A, Crook MA. Acute pancreatitis associated with severe hypertriglyceridaemia; A retrospective cohort study. Int J Surg 2015; 23: 23-7.
10 Valdivielso P, Ramirez-Bueno A, Ewald N. Current knowledge of hypertriglyceridemic pancreatitis. Eur J Intern Med 2014; 25: 689-94.
11 Neil HAW, Cooper J, Betteridge DJ, et al. All-cause and cardiovascular mortality in treated patients with severe hypertriglyceridaemia: A long-term prospective registry study. Atherosclerosis 2010; 211: 618-23.
12 Coca-Prieto I, Kroupa O, Gonzalez-Santos P, Magne J, Olivecrona G, Ehrenborg E, Valdivielso P. Childhood-onset chylomicronaemia with reduced plasma lipoprotein lipase activity and mass: identification of a novel GPIHBP1 mutation. Journal of Internal Medicine 2011; 270: 224-8.
13 Gaudet D, Methot J, Dery S, et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther 2013; 20: 361-9.
14 Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, et al. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2015; 373: 438-47.
15 Sacks FM, Stanesa M, Hegele RA. Severe Hypertriglyceridemia With Pancreatitis: Thirteen Years' Treatment With Lomitapide. JAMA Intern Med 2013.