Redacción Farmacosalud.com
GSK ha presentado los resultados completos de los ensayos clínicos de fase III SWIFT-1 y SWIFT-2, que evalúan la eficacia y seguridad de depemokimab frente a placebo en adultos y adolescentes con asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por un aumento del recuento de eosinófilos en sangre1. Ambos estudios cumplieron sus criterios de valoración primarios con disminuciones estadísticamente significativas en la tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente significativas (ataques de asma) durante 52 semanas frente a placebo, mientras que el análisis agrupado preespecificado mostró una reducción nominalmente significativa del 54% de este tipo de episodios [Ratio de tasa 0,46, IC del 95%, 0,36 – 0,59, p<0,001] (AER depemokimab = 0,51 exacerbaciones por año vs. placebo = 1,11).
En el análisis combinado de SWIFT-1 y SWIFT-2 hubo una reducción del 72% [RR 0,28, IC del 95%: 0,13 – 0,61, p = 0,002] (AER: depemokimab = 0,02 vs. placebo = 0,09) en el criterio de valoración secundario de las exacerbaciones clínicamente significativas que requirieron hospitalización o visita al servicio de urgencias en comparación con placebo. Dado que el análisis combinado de SWIFT-1 y SWIFT-2 no controló las comparaciones múltiples, los resultados con un valor p significativo (<0,05) se denominan nominalmente significativos. En los ensayos individuales los criterios de valoración secundarios que evalúan la calidad de vida o la medida basada en los síntomas mostraron mejoras, pero no alcanzaron relevancia estadística en comparación con el placebo.
"Depemokimab, con potencial para ser el primer producto biológico de acción ultraprolongada”
La prevención de las exacerbaciones, un riesgo conocido de hospitalización y causa de daño pulmonar acumulativo y progresión de la enfermedad, ha sido el objetivo a largo plazo del tratamiento y cuidados del asma2. La supresión sostenida de la inflamación tipo 2, un impulsor subyacente de las exacerbaciones, podría ayudar a cambiar el curso de la enfermedad. Los intervalos de dosificación prolongados también podrían ayudar a abordar otras barreras para obtener resultados óptimos, como la adherencia o las citas médicas frecuentes3-7.
Kaivan Khavandi, Senior Vice President, Global Head of Respiratory/Immunology R&D, declara: "con un calendario de dosificación de solo dos inyecciones anuales, depemokimab tiene el potencial de ser el primer producto biológico de acción ultraprolongada aprobado con dosis de seis meses, ofreciendo a los médicos y a millones de pacientes con asma grave una opción que brinda la tranquilidad de la supresión sostenida de un marcador clave de la inflamación tipo 2 y la reducción en la tasa de exacerbaciones y hospitalizaciones, objetivos clave en el tratamiento del asma".
"Como médico, es alentador ver los resultados de la investigación que podrían evolucionar el tratamiento del asma grave. Para mí, prevenir las exacerbaciones y en particular las que conducen a hospitalizaciones es una prioridad de tratamiento para las personas que veo con asma grave. Las exacerbaciones no solo son traumáticas para los pacientes y contribuyen a las presiones sobre los sistemas de atención médica y los hospitales, sino que cada uno de estos ataques puede causar cambios irreversibles en el tejido de los pulmones que, con el tiempo, pueden conducir a la pérdida permanente de la función pulmonar y dificultar progresivamente la respiración del paciente", expone David Jackson, FRCP, MSc, PhD, autor principal de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, Pr Professor of Respiratory Medicine en el King's College de Londres y Clinical Lead for Severe Asthma at Guy’s and St Thomas’ Hospitals en Londres (Reino Unido).
Gran afinidad de unión y potencia para la interleucina-5 (IL-5)
Depemokimab es el primer producto biológico de acción ultraprolongada que se evalúa en ensayos de fase III; tiene una gran afinidad de unión y potencia para la interleucina-5 (IL-5), lo que permitirá intervalos de dosificación de seis meses para pacientes con asma grave. La IL-5 es una citocina (proteína) clave en la inflamación tipo 2, que generalmente se detecta por el recuento elevado de eosinófilos en la sangre1. Más del 80% de las personas con asma grave presentan inflamación tipo 2, como la patobiología subyacente de su asma. La identificación de estas personas podría guiar a los médicos para iniciar el tratamiento adecuado para el tipo de asma de cada persona, ayudando así a reducir el riesgo de exacerbaciones2.
La proporción de pacientes que experimentaron algún evento adverso (EA) fue similar entre el grupo de depemokimab y placebo en SWIFT-1 (depemokimab = 73%, placebo = 73%) y SWIFT-2 (depemokimab = 72%, placebo = 78%). El estudio determinó que no hubo muertes ni EA graves relacionados con el tratamiento del estudio1.
El programa de fase III está compuesto por SWIFT-1 y SWIFT-2 en asma grave, junto con un estudio de extensión abierto (AGILE)1,8. SWIFT-1 y SWIFT-2 fueron ensayos clínicos replicados de 52 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos y multicéntricos. Los ensayos evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento adyuvante con depemokimab en 382 y 380 participantes que fueron asignados al azar para recibir depemokimab o placebo, respectivamente, además de su tratamiento estándar con corticosteroides inhalados en dosis medias a altas, más al menos un controlador adicional. Número de sujetos incluidos en el análisis completo de SWIFT-1: depemokimab = 250, placebo = 132 y en SWIFT-2: depemokimab = 252, placebo = 1281.
La vida media y la alta potencia de la IL-5 de depemokimab tienen el potencial de proporcionar una inhibición sostenida de amplias funciones inflamatorias y se están investigando en una variedad de afecciones inflamatorias de tipo 21,8-13. Depemokimab se está evaluando actualmente en ensayos de fase III en una variedad de otras enfermedades mediadas por la IL-5, incluyendo OCEAN para granulomatosis eosinofílica con poliangiítis (GEPA) 10, ANCHOR 1 y 2 para rinosinusitis crónica con póliposis nasales (RSCcPN)11,12 y DESTINY para el síndrome hipereosinofílico (SHE)13.
¿Qué se considera asma grave?
El asma grave se define como el asma que requiere tratamiento con altas dosis de corticosteroides inhalados más un segundo controlador (y/o corticosteroides sistémicos) o terapia biológica, para evitar que se vuelva ‘incontrolable’ o que permanezca ‘descontrolada’ a pesar del tratamiento2. Las estimaciones sugieren que el asma grave representa más del 60% de todos los costes relacionados con el asma en algunos países, con costes por paciente más elevados que los de un paciente con diabetes tipo 2 o un accidente cerebrovascular. Los asmáticos severos representan una importante carga económica, no sólo por la atención médica, sino también por la pérdida de ingresos. Con algunas exacerbaciones que conducen a días de enfermedad u hospitalización14. En más del 80% de los pacientes con asma grave, su condición está impulsada por la inflamación tipo 2 en la que los pacientes muestran niveles elevados de eosinófilos (un tipo de glóbulo blanco)3. El recuento de eosinófilos en sangre se puede medir a través de un simple análisis de sangre.
La IL-5 es una citocina central (proteína) en la inflamación tipo 2 junto con la IL-4 y la IL-13.2 La inflamación tipo 2 impulsa la patología subyacente en una variedad de afecciones inmunomediadas. La IL-5 es responsable del crecimiento, la actividad y la supervivencia de los eosinófilos2.
Referencias
1. Jackson DJ, et al. Six Monthly Depemokimab in Severe Asthma With an Eosinophilic Phenotype. [NEJM. Published on September 9 at NEJM.org DOI: 10.1056/NEJMoa2406673
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention,2024. Updated May 2024. Available at: https://ginasthma.org/. Accessed May 2024.Buchheit KM, et al. Mepolizumab targets multiple immune cells in aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(2):574-584.
3. Heaney L, et al. Eosinophilic and Noneosinophilic Asthma: An Expert Consensus Framework to Characterize Phenotypes in a Global Real-Life Severe Asthma Cohort. Chest. 2021;160(3):814-830.
4. Barretto KT, et al. Human airway epithelial cells express a functional IL-5 receptor. Allergy. 2020;75(8):2127-2130.
5. Bajbouj K, et al. IL-5 receptor expression in lung fibroblasts: Potential role in airway remodelling in asthma. Allergy. 2023;78(3):882-885.
6. Siddiqui S, et al. Eosinophils and tissue remodeling: Relevance to airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2023;152(4):841-857.
7. Bergantini L, et al. Regulatory T cell monitoring in severe eosinophilic asthma patients treated with mepolizumab. Scand J Immunol. 2021;94(1):e13031.
8. ClinicalTrials.gov. An Open-Label Extension Study of GSK3511294 (Depemokimab) in Participants Who Were Previously Enrolled in 206713 (NCT04719832) or 213744 (NCT04718103) (AGILE). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05243680 Last accessed May 2024.
9. ClinicalTrials.gov. A Study of GSK3511294 (Depemokimab) Compared With Mepolizumab or Benralizumab in Participants With Severe Asthma With an Eosinophilic Phenotype (NIMBLE). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04718389 Accessed May 2024.
10. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab Compared With Mepolizumab in Adults With Relapsing or Refractory Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (EGPA) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05263934 Accessed May 2024.
11. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab (GSK3511294) in Participants With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (ANCHOR-1) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05274750 Accessed May 2024
12. ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of Depemokimab (GSK3511294) in Participants With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (ANCHOR-2) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05281523 Accessed May 2024.
13. ClinicalTrials.gov. Depemokimab in Participants With Hypereosinophilic Syndrome, Efficacy, and Safety Trial (DESTINY) Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05334368 Accessed May 2024.
14. Israel, E, et al. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965-76.