Redacción Farmacosalud.com

Ya es una realidad, al menos en estudios científicos: daraxonrasib y, por otra parte, elraglusib + quimioterapia, doblan la supervivencia en cáncer de páncreas metastásico (mPDAC). De todos es sabido que el cáncer de páncreas es un tumor maligno de pésimo pronóstico, sobre todo en estadíos muy avanzados de la enfermedad, es decir, en los casos en los que como los descritos hay diseminación tumoral. Lógicamente, para la Dra. Sofia España Fernández, oncóloga médica del ICO Badalona [Instituto Catalán de Oncología Badalona, en Barcelona] y tesorera de la Societat Catalana d'Oncologia (SCO) de la Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya [Sociedad Catalana de Oncología de la Academia de Ciencias Médicas y de la Salud de Catalunya], este doble avance terapéutico permite vislumbrar horizontes realmente prometedores.

Daraxonrasib

Por un lado, un ensayo clínico realizado por la compañía Revolution Medicines muestra que el medicamento daraxonrasib duplica la supervivencia de los pacientes afectos de cáncer de páncreas metastásico. Casi el 90% de los enfermos de tumor pancreático sufren mutaciones en las proteínas RAS, que son disfunciones que fomentan un comportamiento tumoral agresivo. En este escenario, daraxonrasib se presenta como un inhibidor multiselectivo de las proteínas RAS.

“Sin duda, los resultados con daraxonrasib marcan un punto de inflexión muy relevante. Durante décadas, las mutaciones en RAS -especialmente KRAS- han sido consideradas uno de los grandes retos no resueltos en oncología, y particularmente en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), en el que las alteraciones de RAS son muy frecuentes. El hecho de disponer de un inhibidor multiselectivo de RAS que logra un beneficio clínico significativo sugiere que estamos entrando en una nueva etapa terapéutica”, aduce España Fernández.

Un impacto que podría ser comparable al de las terapias dirigidas en otros tumores sólidos
“No hablamos sólo de un nuevo fármaco -manifiesta la experta-, sino de la validación de RAS como diana terapéutica viable en cáncer de páncreas, algo que hasta ahora parecía inalcanzable. Si estos resultados se confirman en estudios más amplios, el impacto podría ser comparable al que supusieron las terapias dirigidas en otros tumores sólidos”.

Conviene insistir una vez más en el contexto biológico… y es que, más del 90% de los pacientes con cáncer pancreático presentan mutaciones en las proteínas RAS, que promueven una señalización oncogénica incontrolada. Daraxonrasib actúa mediante un mecanismo innovador de tri-complejo: se une primero a la proteína chaperona ciclofilina A y, a continuación, este complejo se une a RAS activo -unido al nucleótido GTP-, bloqueando su interacción con efectores descendentes.

A diferencia de inhibidores previos y activos exclusivamente sobre la alteración G12C, poco prevalente en páncreas, “daraxonrasib es multiselectivo y cubre variantes como G12D, G12V y G12R, las más frecuentes en PDAC. Precisamente, el ensayo RASolute 302 incluyó pacientes con una amplia gama de variantes mutacionales”, afirma la Dra. España Fernández.

La vía oral añade valor desde los puntos de vista de calidad de vida y tolerabilidad
Los participantes en el estudio presentaban un adenocarcinoma ductal pancreático y habían recibido tratamiento previo. Daraxonrasib, administrado por vía oral una vez al día, demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en supervivencia global (SG) en comparación con la quimioterapia estándar administrada por vía intravenosa, ya que con daraxonrasib se observó una mediana de SG de 13,2 meses frente a 6,7 meses para la quimioterapia, o sea, que se duplicaba el tiempo de supervivencia.

“Los datos son relevantes y esperanzadores. Pasar de una mediana de supervivencia global de 6,7 meses con quimioterapia estándar a 13,2 meses con daraxonrasib en pacientes con enfermedad metastásica previamente tratada, supone un avance en un tumor históricamente de muy mal pronóstico”, sostiene la facultativa.

“Además, no sólo es importante la magnitud del beneficio, sino también el contexto: se trata de enfermos que ya han recibido líneas previas de tratamiento y que, tradicionalmente, tienen opciones terapéuticas muy limitadas. El hecho de que el fármaco sea de administración oral y presente un mecanismo de acción dirigido añade valor desde el punto de vista de calidad de vida y tolerabilidad. Una hazard ratio de 0,40 -reducción del 60% en el riesgo de muerte- con una significación estadística de p < 0,0001 es un resultado de una magnitud poco habitual en tumores de páncreas”, asevera.

“Se ha de tener en cuenta que los datos de supervivencia son aún inmaduros, y que los detalles completos del ensayo -características basales, perfil de toxicidad, análisis de subgrupos- se conocerán con la presentación en ASCO 2026*. Aun así, estos datos justifican continuar con los ensayos clínicos de este medicamento para explorar más resultados en el tratamiento del adenocarcinoma ductal de páncreas”, comenta España Fernández.

*ASCO: American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica). El Congreso de ASCO de este año se celebra entre el 29 de mayo y el 2 de junio

Elraglusib + ‘quimio’

Otro avance destacado frente a esta afección es el relativo a la administración de elraglusib, un fármaco inhibidor de GSK-3β que también está siendo analizado para el abordaje del adenocarcinoma ductal pancreático metastásico (mPDAC), combinado con un régimen de quimioterapia, según publica ‘Nature Medicine’.

GSK-3β (glucógeno sintasa quinasa 3 beta) es una enzima intracelular, concretamente una serina/treonina quinasa implicada en múltiples procesos celulares clave, como la proliferación, la diferenciación, el metabolismo y la supervivencia celular. En el ámbito del cáncer, y específicamente en el adenocarcinoma ductal pancreático, GSK-3β desempeña un papel importante en la señalización tumoral, la progresión de la patología y la resistencia a la ‘quimio’.

Disminución del riesgo de muerte en un 38%
“La inhibición de GSK-3β, como hace elraglusib, además de poder interferir en varias vías que el tumor utiliza para crecer y sobrevivir, puede potenciar el efecto de la quimioterapia. Por eso, la combinación de elraglusib con gemcitabina y nab-paclitaxel resulta conceptualmente muy atractiva desde el punto de vista biológico”, explica la representante del SCO. Cabe añadir que GSK-3β tiene un perfil de diana especialmente interesante porque su inhibición actúa en múltiples frentes simultáneamente: reprime la proliferación y supervivencia de células cancerosas, sensibiliza el tumor a agentes quimioterápicos, reduce la transición epitelio-mesénquima, disminuye la evasión inmune-tumoral “y promueve la activación de linfocitos CD8+ y células NK infiltrantes”, detalla la especialista.

“Este último aspecto -la modulación inmunológica- es particularmente relevante en el PDAC, cuyo microambiente tumoral es extremadamente inmunosupresor y ha resistido históricamente a todos los intentos de inmunoterapia convencional”, remarca la Dra. España Fernández.

El estudio sobre elraglusib, liderado por un equipo científico de los Estados Unidos, ha valorado la eficacia y seguridad de esta molécula en combinación con gemcitabina más nab-paclitaxel (GnP) [Quimioterapia] en individuos con mPDAC no tratados previamente. Elraglusib/GnP mejoró la mediana de SG en 2,9 meses y disminuyó el riesgo de muerte en un 38% en comparación con GnP. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron del 44,1% frente al 22,3%, respectivamente, es decir, que también se duplica la supervivencia de los pacientes.

“Los resultados del estudio con elraglusib en primera línea de tratamiento son muy prometedores. Un aumento de la mediana de supervivencia global de casi 3 meses y, especialmente, una reducción del riesgo de muerte del 38% son cifras clínicamente relevantes en un tumor como el cáncer de páncreas metastásico, que tiene tan mal pronóstico. Que la supervivencia al año prácticamente se duplique -del 22% al 44%- es un dato que no podemos ignorar. Refuerza la idea de que combinar terapias dirigidas contra mecanismos clave del tumor con quimioterapia estándar puede traducirse en beneficios reales para los pacientes”, resalta la oncóloga del ICO Badalona.

“Aunque estos resultados son de un ensayo clínico en fase II, sitúan a elraglusib como un candidato sólido para futuros estudios fase III y abren la puerta a un enfoque más personalizado en el tratamiento del cáncer de páncreas”, concluye.