Redacción Farmacosalud.com

Muchos y muy interesantes han sido los avances conocidos en el marco del XVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Obesidad (SEEDO), celebrado recientemente en Barcelona. Uno de ellos gira en torno al anticuerpo monoclonal bimagrumab, “que por primera vez ha mostrado que una sola molécula es capaz de reducir la grasa corporal y aumentar la masa muscular. El desarrollo clínico de esta molécula es la muestra de que las cosas se van moviendo hacía lo correcto: composición corporal y no peso absoluto”, argumenta la Dra. Andreea Ciudin, copresidenta del Comité Científico y Organizador del encuentro de la SEEDO.

Otro de los temas discutidos en la reunión científica remite a la pérdida ponderal y la magnitud de este proceso. “Cuanto más rápida y amplia es la pérdida de peso, más fuerte va a ser la reacción del cuerpo para ponerle fin. El cerebro pondrá en marcha los mecanismos para bajar la quema de calorías y aumentará el hambre para que se recupere el peso”, explica Ciudin, quien añade que, por todo ello, hay que indicar siempre pérdidas ponderales "progresivas, más lentas y sostenidas en el tiempo”. La experta también aclara que la obesidad “no es una enfermedad de peso o de kg, sino de exceso de grasa corporal y mala función de dicha grasa”, ya que una persona puede ser obesa por más que tenga un “peso normal… por muy raro que suene, es así”.

-En la XVIII reunión de la SEEDO se han abordado aspectos tan innovadores como las bases genéticas y epigenéticas de la obesidad.
Sí, cada vez conocemos más sobre las bases genéticas de la enfermedad. Antes de todo, hay que diferenciar la obesidad que se debe puramente a mutaciones genéticas de la obesidad que se debe a interacción de múltiples genes, no todos bien conocidos y que pueden tener diversos grados de expresión en la clínica o interacción.

a) En el primer caso: en general son monogénicas (es decir, mutación de un solo gen, bien conocido y estudiado), como sería el síndrome de Prader-Willi. Estas afecciones son evidentes desde la infancia y suelen asociar más síntomas y signos específicos de cada síndrome, representando aproximadamente el 5% de los casos. En Pediatría se descubren cada vez más casos debido a los avances de la medicina. Por ejemplo, ahora sabemos que la deficiencia en el receptor de la melanocortina 4 (MC4R) es la forma más común de obesidad monogénica identificada hasta ahora, afectando a 1 de cada 10.000 personas. Los avances han permitido descubrir el fármaco setmelanotida, un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4R) que permite una pérdida de peso significativa y una reducción del hambre en los pacientes con esta mutación.

b) En el caso de las obesidades que vemos habitualmente en la consulta (digo ‘obesidades’ en plural y no ‘obesidad’ porque son muchos tipos de obesidad) suelen ser poligénicas, es decir, que los pacientes son portadores de varios genes mutados y su conjunto afecta el metabolismo. Ello influye en la capacidad de quemar calorías, en la posibilidad de que haya más riesgo de diabetes, etc. De hecho, se han presentado resultados -que se están investigando al tiempo que se validan scores genéticos- que predicen la respuesta a cirugía bariátrica o a diversos tipos de tratamientos para la obesidad que nos permitirán en un futuro aplicar un abordaje personalizado, es decir, hacer un ‘traje a medida’, indicándole al paciente lo más apropiado para su caso. No todas las personas responden igual a todos los tratamientos y gran parte de esta respuesta depende de la genética.

Por otro lado, como si no fuera lo suficientemente complejo el tema genético (que aún no hemos descifrado del todo), existe la epigenética. Este fenómeno se traduce por el impacto que tienen factores externos sobre la función de un gen. Quiero decir que puedes tener un gen normal pero puede ocurrir que diversos factores externos, como por ejemplo la grasa trans, el junk-food*, el tabaco, la falta de sueño o la depresión, afecten su función y que, o bien lo bloquean, o bien hacen que funcione mal, como si fuera un gen mutado que tiene un impacto desfavorable en la salud.

La parte buena de la película es que los fenómenos epigenéticos son reversibles. O sea, cambiando los hábitos alimentarios, haciendo deporte, durmiendo bien y teniendo emociones positivas podemos ‘desbloquear’ los genes y hacer que funcionen bien de nuevo. Como es obvio, esto no es posible si el gen ya tiene la mutación. Parece que el impacto de la epigenética es mayor que el de ser portador de genes mutados, lo cual nos da esperanza en el sentido de que todavía tenemos margen para intervenir y recuperar la salud. Podemos abordar la obesidad desde una perspectiva personalizada, estudiando cada caso en su particularidad. Tenemos que huir de la estrategia ‘one size fits all’** y la ‘dieta del cajón’*** que se ha aplicado hasta ahora… los resultados desastrosos los conocemos todos: el 25% de los adultos y casi el 30% de los niños y adolescentes viven con obesidad.

Nota redactor: *comida basura
** fórmula única para todos
***dieta cajón (sin personalizar)

-También se ha hablado de marcadores predictivos de la enfermedad. ¿Qué novedades se han conocido?
Aquí hay que diferenciar también dos aspectos:

a) Marcadores predictivos de desarrollar obesidad: terreno menos explorado por la dificultad de realizar estudios de personas sanas a largo plazo, pero algunos los hay, tipo genética y microbiota.

b) Marcadores predictivos de respuesta a tratamientos: en ambos casos se ha estudiado el papel de la microbiota, o cómo influyen las bacterias en la obesidad. Quisiera aclarar que no son las bacterias las que actúan de forma directa, sino las substancias que produce su metabolismo. Hay bacterias ‘buenas’ tipo Bacteroidetes que protegen y bacterias ‘malas’ tipo Firmicutes que favorecen el desarrollo de enfermedades metabólicas porque producen hormonas y sustancias que inflaman, hormonas que alteran el cerebro y que inducen respuestas anómalas frente a la gestión de saciedad/hambre.

Cada vez se descubren más efectos de la microbiota sobre el organismo del ser humano, y no nos equivocamos cuando decimos que en realidad las bacterias mandan y nosotros somos una especie de ‘marionetas’.

En cuanto a otros marcadores de respuesta a tratamientos y efectos a largo plazo, se han comentado aspectos sobre la velocidad de la pérdida de peso y su magnitud. El Prof. Busetto, de la Universidad de Padova, nos ha hablado de la adaptación metabólica. Esto quiere decir que cuanto más rápida y amplia es la pérdida de peso, más fuerte va a ser la reacción del cuerpo para ponerle fin. El cerebro pondrá en marcha los mecanismos para bajar la quema de calorías y aumentará el hambre para que se recupere el peso. Nosotros tenemos datos propios que confirman este fenómeno, en los que se muestra que la pérdida de peso que se produce en el primer mes postcirugía bariátrica, cuanto más amplia, más va a reducir el gasto calórico y más riesgo van a tener los pacientes de reganar peso. Por este motivo, hay que indicar siempre pérdidas ponderales progresivas, más lentas y sostenidas en el tiempo.

Otro marcador sería la carga genética, que ya he comentado en el apartado anterior, mediante scores de genes afectados -para ello hay que hacer un estudio genético-. También existen marcadores metabolómicos de genética, o asociados a la epigenética, es decir, algunas moléculas que nos identifican estos cambios sin necesidad de hacer un estudio genético. La metabolómica busca poder medir en sangre algunas moléculas y ver de forma indirecta el efecto en los genes, lo que serían la epigenética o la epitranscriptómica****.

****Epitranscriptómica: conjunto de modificaciones que sufre el ARN

-Otro tema discutido en la reunión de la SEEDO remite a la evaluación de la obesidad desde una perspectiva de género.
Este abordaje es muy interesante y nos pone delante de los ojos de una forma muy clara la actitud de colocar a todos en el mismo cajón. Hasta ahora se ha asumido de forma errónea que la grasa tiene el mismo efecto en la mujer que en el varón, y no es así. Se ha hablado de la diferencia de la grasa glúteo-femoral, más abundante en mujeres, y la grasa abdominal, más abundante en varones, y el impacto sobre el riesgo cardiovascular. Estos tipos de grasa se comportan de manera distinta desde el punto de vista de la síntesis de hormonas y moléculas y su efecto deletéreo sobre la salud.

Al margen de este aspecto, quisiera añadir que la obesidad es más prevalente en mujeres que en varones y aquí, aparte de otros factores, la genética juega un papel. En la época pre-industrialización, los períodos de abundancia de comida se alternaban con períodos largos de escasez, con lo que la obesidad femenina se consideraba una ventaja por disponer de las reservas energéticas necesarias para llevar un embarazo o un periodo de lactancia. Lo único que, en los últimos 2 siglos, nuestra situación ha cambiado, pero la genética necesita centenares de generaciones para adaptarse.

Se ha abordado, asimismo, el impacto de la obesidad sobre la fertilidad tanto en varones como en mujeres, si bien los mecanismos de la infertilidad son distintos: a) en el varón el exceso de grasa convierte la testosterona (hormona masculina) en estrógenos (hormona femenina), lo que provoca una reducción de la función sexual, de producción de espermatozoides, pérdida de vello etc. b) en la mujer provocaría una resistencia a insulina, que se traduciría en un aumento de producción de testosterona por parte del ovario (como en el ovario poliquístico), con aparición de vello, falta de ovulación e infertilidad.

-Se han presentado también novedades significativas en el tratamiento farmacológico y el abordaje nutricional y morfofuncional de la obesidad (que va más allá del peso y el índice de masa corporal).
El discurso poco a poco está cambiando desde la visión centrada en el peso hacia la visión centrada en la composición corporal y, lo que es más importante, en su efecto sobre la salud. Durante muchos años los ensayos clínicos para nuevos fármacos se han diseño teniendo como objetivo primario la pérdida ponderal y el % de peso perdido, y eso todavía es lo que piden las agencias reguladoras para aprobarlos. Tenemos la esperanza de que poco a poco este cambio se haga a todos los niveles porque la obesidad no es una enfermedad de peso o de kg, sino de exceso de grasa corporal y mala función de dicha grasa (puedes tener obesidad con peso normal… por muy raro que suene, es así).

a) Avances farmacológicos: unos de los topics importantes del Congreso. Se ha presentado un abanico amplio de fármacos que se están investigando, algunos en fases ya muy avanzadas y aprobados, a punto de llegar a comercializase en España.

-Tirzepatide, inyección subcutánea semanal, doble agonista GLP-1/GIP: una molécula ya aprobada para diabetes tipo 2 y obesidad. Para su indicación en obesidad sin diabetes ya está en fase III de estudios, es decir, es cuestión de tiempo que llegue. Es la primera molécula de la historia que ha mostrado resultados comparables con la cirugía bariátrica, con pérdidas de peso de hasta un 20% en pacientes diabéticos y un 22% en pacientes no diabéticos. En este caso los estudios han ido más allá del típico endpoint de IMC y % peso perdido y han mostrado prevención de desarrollo de diabetes en el 95% de los sujetos con obesidad, habiéndose visto también que la merma de peso se debe en su mayor parte a la pérdida de grasa, en particular grasa visceral, que es la ‘mala’. Va a suponer una revolución en el manejo de las personas obesas.

-Semaglutide 2.4mg/semana, aprobado para obesidad sin diabetes (se usa desde hace tiempo su homóloga semaglutide 0,25-0,5-1mg/semana o en su formulación oral diaria, aprobados para diabetes con obesidad), un agonista GLP-1. Estamos acostumbrados a manejar fármacos agonistas de GLP-1 desde hace más de una década en sujetos con diabetes y obesidad y desde hace unos 5-6 años en individuos con obesidad sola. La novedad de semaglutide 2,4mg es la dosis elevada y la pérdida de aproximadamente un 16-17% del peso corporal total, que también es un resultado excelente.

Se han conocido, en paralelo, diversas combinaciones de moléculas en varias fases de desarrollo, con resultados muy prometedores. Lo que también ha llamado la atención es un anticuerpo monoclonal, bimagrumab, que por primera vez ha mostrado que una sola molécula es capaz de reducir la grasa corporal y aumentar la masa muscular. El desarrollo clínico de esta molécula es la muestra de que las cosas se van moviendo hacía lo correcto: composición corporal y no peso absoluto.

Con respecto a los consejos nutricionales, aquí quisiera incidir en el tema de la cronobiología porque ambas cuestiones van de la mano. No es importante sólo lo que comemos, sino cuándo comemos. Nuestra capacidad de quemar calorías no es la misma durante el día (quemamos mucho por la mañana y mediodía, y muy poco por la noche). Se ha hablado del ayuno intermitente y de las dietas low-carb o cetogénicas. Como pasa con todos los tratamientos, hay que individualizar y fenotipar bien antes de indicar, saber qué composición corporal tiene nuestro paciente y qué impacto puede tener la dieta que le proponemos sobre la masa muscular. La conclusión más importante es que cualquier dieta es mejor que nada; la mejor dieta es la que el paciente puede hacer y seguir y siempre tras un abordaje y un plan de seguimiento individualizado.

-Por cierto, coincidiendo con el Congreso, SEEDO ha impulsado en la ciudad condal la ‘1ª Manifestación de Apoyo a las Personas con Obesidad’. Es muy duro tener que convocar una protesta para que las personas obesas sean respetadas…
Si, así es. También es muy duro ver que hoy en día pasa lo siguiente (relacionado con la obesidad):

-La convocatoria ha sido pública, anunciada en redes sociales… hemos invitado a pacientes de nuestra consulta y, no obstante, aparte de representantes de la asociación de pacientes invitada al Congreso, no se ha apuntado ningún otro paciente. ¿Por qué? Por lo que usted dice: no se sienten respetados... se sienten estigmatizados y culpabilizados, y les cuesta abrirse y expresarse. Han tenido miedo de exponerse públicamente.

-Hemos considerado esta manifestación necesaria para dar un toque de atención y hacer un llamamiento a la sociedad: hay que empezar a quitar este estigma, entendiendo que la obesidad es una enfermedad como la diabetes, la hipertensión y el cáncer… lo único que es ‘más visible’ que otras patologías. La sociedad, además, tiene una idea errónea: se piensa que la obesidad es una libre elección de estilo de vida y que comer mucho es la causa. Comer mucho es el síntoma de los circuitos cerebrales que por alguna razón regulan de forma anómala el balance entre hambre y saciedad, que el tejido graso sea más disfuncional, etc, etc…

-Otro motivo de la manifestación ha sido la voluntad de hacer entender que la obesidad es una enfermedad y que, por muy raro que suene, NO TIENE este reconocimiento. Sin embargo, es la ‘madre’ de afecciones graves como la diabetes y el cáncer. Sabemos que tratar la obesidad mejora o remite sus complicaciones, pero seguimos sin disponer de fármacos financiados.

Imagínense el siguiente panorama: 'Es usted un paciente con diabetes o cáncer. Va a la consulta del médico y se le dice que tiene la culpa de su enfermedad, y que no hay suficiente tiempo en la consulta para dedicarse a dicha enfermedad porque hay otros asuntos que atender. Se le entrega una hoja fotocopiada con unos consejos. Se le cita dentro de 6 meses. Si no ha mejorado su patología (a saber cómo mejora durante 6 meses sin atención médica, soporte, pruebas y sin tratamiento), se le dice que no vuelva porque no está motivado. Ah, y si de paso quiere tratamiento, se lo tiene que pagar a precio entero porque la sanidad pública no lo cubre'. ¿Si fuera usted este paciente, lo aceptaría o denunciaría al médico y al sistema? ¿Por qué la persona con obesidad tiene que soportar este mal trato por parte del sistema? Tiene una enfermedad grave que necesita tratamiento. Pues así estamos, y por este motivo hay la actual prevalencia de obesidad y la previsión de futuro que tenemos…

Esperemos que esta manifestación sea la primera de muchas. A nuestro lado estuvo en primera fila el presidente de la Sociedad Europea de Obesidad (EASO), el Dr. Jason Halford, quien ha animado al resto de países europeos a hacer lo mismo.