Redacción Farmacosalud.com

Investigadores de la UAB (Universidad Autónoma de Barcelona) han conseguido curar mediante terapia génica la primera rata modelo afecta de Morquio A. La mucopolisacaridosis tipo IV-A, o enfermedad de Morquio A, es una patología rara causada por una deficiencia de la enzima GALNS que provoca alteraciones que, en muchos casos, provocan la muerte prematura en humanos. El nuevo y revolucionario tratamiento se aplica mediante una sola inyección. “Lo administras una vez en la vida y se expresa el gen terapéutico”, de tal manera que los ejemplares estudiados ya tienen la enzima que necesitan y ya no procede administrar ninguna terapia de mantenimiento o de recordatorio, explica a www.farmacosalud.com la Dra. Fàtima Bosch, investigadora de la UAB y directora del estudio ‘Treatment of skeletal and non-skeletal alterations of Mucopolysaccharidosis type IVA by AAV-mediated gene therapy’.

La afección de Morquio A está causada por una deficiencia de la enzima GALNS que provoca anomalías en el desarrollo del esqueleto (displasia esquelética), un deterioro rápido de los cartílagos y complicaciones en el corazón y en la tráquea que en muchos casos dificultan la respiración y provocan la muerte prematura del paciente. Los primeros síntomas se detectan hacia los 2 años de edad; en los casos más graves, la esperanza de vida no llega a los 20 años.

Aplicación de la tecnología de edición genética CRISPR / Cas9
Actualmente no hay cura para esta patología y las terapias actuales de reemplazo enzimático, basadas en la administración de la enzima, mejoran las condiciones de vida, pero no corrigen los graves problemas esqueléticos. La Dra. Bosch se muestra esperanzada con respecto a los beneficios que la nueva terapia génica podría aportar a las personas con Morquio A: “Yo creo que sí que funcionará en humanos… con todo, antes de probarla en pacientes habrá que realizar estudios de biodistribución y seguridad en animales grandes”.

Los científicos de la UAB han generado la primera rata modelo de Morquio A que desarrolla la enfermedad presentando, a diferencia de los ratones modelo existentes, las anomalías en el esqueleto, los cartílagos, en las válvulas del corazón y en la tráquea que presentan las personas afectas de dicha patología. Para ello, han utilizado la tecnología de edición genética con CRISPR / Cas9, lo que ha permitido generar un ejemplar con la misma mutación en el genoma que da lugar a la versión más severa de la enfermedad en humanos.

Tras la creación del modelo murino afecto de Morquio A, por primera vez los investigadores han logrado curar completamente a los animales mediante la administración de un vector viral que codifica para la enzima GALNS. Una sola inyección intravenosa del vector viral permite la biodistribución y expresión ubicua del gen terapéutico, sobre todo a nivel del sistema esquelético. Esto permite recuperar a largo plazo la producción de la enzima en el esqueleto del ejemplar, evitando las anomalías en los huesos, y también en los cartílagos, la tráquea y el corazón.

Demostrada la eficacia de la terapia cuando se recibe a edades muy tempranas
“La administración de la terapia génica en ratas modelo de tan sólo cuatro semanas revierte completamente los efectos de la enfermedad, las alteraciones en el crecimiento de los huesos, las malformaciones y fragilidad de los dientes y las patologías en los cartílagos de las articulaciones, así como las complicaciones cardiorrespiratorias debidas a las afectaciones en la tráquea y en el corazón", detalla a través de un comunicado de la UAB la Dra. Bosch.

Hoy en día, no existe ninguna terapia génica que se esté aplicando en pacientes humanos de Morquio A. El nuevo tratamiento resulta útil en la producción crónica de la enzima en todo el cuerpo y especialmente en los huesos. Por lo tanto, podría permitir tratar a los niños diagnosticados de la enfermedad cuando aún son muy pequeños, momento en que la actividad de crecimiento de los huesos es muy grande y los efectos en el esqueleto no son irreversibles. “La terapia génica desarrollada por nuestro equipo muestra un gran potencial para corregir los efectos de la enfermedad de Morquio A en humanos”, insiste la experta.

Hay que tratar a los niños cuando los efectos de la patología aún no son irreversibles
Las mucopolisacaridosis como la Morquio A son patologías progresivas, es decir, los niños nacen y ya presentan acúmulos de glicosaminoglicanos (estas sustancias no se degradan porque no hay la enzima) y con los años van acumulando más glicosaminoglicanos, con lo que el paciente va empeorando. En el estudio realizado con ejemplares murinos se han revertido efectos muy iniciales del Morquio, lo que se explica porque las ratas objeto de experimentación eran muy jóvenes. “En todas las enfermedades raras hay que tratar a los niños lo más pronto posible, es decir, cuando los efectos no son irreversibles o, dicho de otra forma, cuando la patología está establecida pero todavía no se ha manifestado”, señala Bosch. Si se trata a un paciente pediátrico en edades más avanzadas, cuando ya presenta graves malformaciones óseas, “lo más probable” es que esas alteraciones ya no tengan solución, añade.

El estudio, publicado en ‘Nature Communications’, ha sido coordinado por la Dra. Bosch, directora del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica (CBATEG) de la UAB, y ha contado con la participación de investigadores e investigadoras del CBATEG y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB; del Departamento de Anatomía y Sanidad Animal y la Facultad de Veterinaria de la UAB; del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), y de la Unidad de Imagen Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Artículo de referencia
Bertolin J, Sánchez V, Ribera A, Jaén ML, Garcia M, Pujol A, et al. Treatment of skeletal and non-skeletal alterations of Mucopolysaccharidosis type IVA by AAV-mediated gene therapy. Nat Commun. 2021;12:5343. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25697-y