Redacción Farmacosalud.com
Los nuevos datos de valemetostat, un doble inhibidor específico y potente de EZH1 y EZH2, mostraron una respuesta tumoral prometedora y duradera en pacientes con linfoma de células T periféricas (LCTP) y leucemia/linfoma de células T del adulto (LLCTA) recidivante/refractario1,2. Los datos se notificaron en el transcurso de una presentación oral (Abstract #S218) en el Congreso anual de la European Hematology Association (#EHA2021). Valemetostat (DS-3201) es un doble inhibidor de molécula pequeña potente y selectivo de EZH1/2, con el potencial de ser el primero en su clase, que se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico en el portfolio Alpha de la compañía Daiichi Sankyo. Valemetostat actúa sobre la regulación epigenética inhibiendo las enzimas EZH1 y EZH2.
El LCTP es un grupo de neoplasias raras y heterogéneas, entre las cuales se incluye la LLCTA, que representa aproximadamente el 10-15% de todos los linfomas no Hodgkin (LNH)3. La mayoría de los pacientes con LCTP manifiestan progresión de la enfermedad tras el tratamiento inicial con un régimen de quimioterapia que contiene múltiples fármacos y la mediana de la supervivencia global después de la recidiva es de aproximadamente 5,8 meses4. Así pues, son necesarias nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la supervivencia en estos pacientes.
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Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
Estudio de fase I
En el congreso de la EHA se notificaron los datos de este estudio de fase I primero en humanos de valemetostat en LNH de células B y T, en el subgrupo de pacientes con LCTP y LLCTA recidivante/refractario. La tasa de respuesta objetiva (TRO), basada en la evaluación del investigador, fue del 54,5% (IC 95%: 38,8-69,6) en 44 pacientes con LCTP e incluía 12 respuestas completas (RC) y 12 respuestas parciales (RP). Tras una mediana de seguimiento de 19,93 semanas (rango 3,1-68,1) se observó una mediana de duración de la respuesta (DR) de 56,00 semanas (IC 95%: 44,43-NE) y de supervivencia libre de progresión (SLP) de 52,0 semanas (IC 95%: 16,14-NE).
La TRO en 14 pacientes con LLCTA fue del 57,1% (IC 95%: 28,9-82,3), con cuatro RC y cuatro RP. La mediana de la DR y la SLP no fue estimable en los pacientes con LLCTA tras una mediana de seguimiento de 23,07 semanas (rango: 3,3-125,0). Doce pacientes con LCTP y seis con LLCTA continuaban recibiendo tratamiento con valemetostat en la fecha de corte de datos de 2 de noviembre de 2020.
El perfil de seguridad de valemetostat en pacientes con LCTP y LLCTA (n=58) fue similar al observado en todos los pacientes con LNH (n=77). Hubo acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) de grado ≥ 3 en 54 de 77 pacientes con LNH (70,1%), que consistieron en disminución del recuento de neutrófilos (23,4%), linfocitos (22,1%), plaquetas (16,9%) y leucocitos (15,6%), anemia (11,7%), diarrea (1,3%) y aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (1,3%). Los AAOT requirieron la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis en el 41,6% (n=32) y el 10,4% (n=8) de los pacientes con LNH, respectivamente.
“La durabilidad de las respuestas observadas en este estudio son muy alentadoras”
“El porcentaje de pacientes que respondieron a valemetostat y la durabilidad de las respuestas observadas en este estudio son muy alentadoras para los pacientes con LCTP, incluido LLCTA, que continúa siendo una de las áreas más significativas con una necesidad médica no cubierta en el tratamiento de los cánceres hematológicos,” manifiesta el Dr. Shigeru Kusumoto, MD, Associate Professor, Department of Hematology and Oncology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Japón. “Puesto que EZH1 y EZH2 desempeñan papeles importantes en la fisiopatología del LCTP y la LLCTA, la doble inhibición de EZH1 y EZH2 con valemetostat puede ser una estrategia innovadora para estas enfermedades difíciles de tratar”, agrega.
Los pacientes con LCTP incluidos en el estudio habían recibido una mediana de dos tratamientos previos (rango 1-8), entre ellos trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH; 20,5%). Los pacientes con LLCTA habían recibido una mediana de dos tratamientos previos (rango 1-8), incluido TCMH (14,3%).
Neoplasias hematológicas que representan el 10-15% de todos los LNH
El LCTP es un grupo de neoplasias hematológicas raras y heterogéneas, entre las cuales se incluye la LLCTA, que representan aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los LNH3. En 2020 se diagnosticaron unos 544.000 casos nuevos de LNH en todo el mundo5. Hay al menos 29 subtipos reconocidos de LCTP, cuya ocurrencia varía de forma significativa entre las diferentes regiones geográficas6. Los subtipos más comunes de LCTP se dan frecuentemente en los países occidentales y en Asia, mientras que la LLCTA es generalmente más frecuente en Japón y partes del Caribe y Latinoamérica7 La LLCTA está asociada con el virus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1)7.
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El LCTP suele ser agresivo y su pronóstico es generalmente desfavorable, con una tasa de supervivencia global a cinco años del 32% para dos subtipos frecuentes de LCTP (LCTP-NOS y LTAI) y del 14% para la LLCTA7. El tratamiento inicial para el LCTP consiste normalmente en un régimen de quimioterapia que contiene múltiples fármacos y la mayoría de los pacientes presentan progresión de la enfermedad, siendo la mediana de supervivencia global de 5,8 meses desde el momento de la recidiva4. El desarrollo de medicamentos más eficaces para el LCTP y la LLCTA continúa representando una necesidad clínica no cubierta y en el ámbito más reciente de la investigación y el desarrollo se incluyen las dianas terapéuticas para los cambios epigenéticos que contribuyen a la linfomagénesis8.
Las enzimas EZH1 (Enhancer of Zeste Homolog 1) y EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) forman parte de los complejos de proteínas Polycomb y actúan a través de la metilación de histonas para regular la expresión de los genes involucrados en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas9. Se cree que estas enzimas contribuyen al silenciamiento de los genes que inhiben el crecimiento y la proliferación de las células tumorales10. EZH1 y EZH2 están expresados en niveles altos o mutados de manera recurrente en muchas neoplasias hematológicas10. La investigación muestra que las enzimas EZH1 y EZH2 desempeñan un papel en la progresión del cáncer hematológico y que la inhibición simultánea sería una estrategia eficaz para abordar específicamente el cáncer1. No hay ninguna terapia doble dirigida a EZH1/2 aprobada para el tratamiento del cáncer.
Referencias
1. Honma D et al. Cancer Sci. 2017;108(10): 2069–2078
2. Yamagishi M, et al. Cell Rep. 2019;29(8):2321-2337.e7
3. Leukemia and Lymphoma Society. PTCL Facts. 2020.
4. Bellei et al haematologica Vol. 103 No. 7 (2018): July, 2018
5. Global Cancer Observatory. Population Fact Sheet. Updated November 2020.
6. Ma H et al. Viewpoint. Lancet Haematol 2020; 7: e765–71
7. Vose JM et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130
8. Schmitz N and de Leval L. Br J Haematol. 2017 Mar;176(6):851-86.
9. Honma D et al. 2017 ASH Annual Meeting Poster Presentation. Abstract #2073.
10. Nakagawa M and Kitabayashi I. Cancer Sci. 2018;109:2342–2348.
