Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) en la Universidad de Alcalá (UAH) han demostrado la eficacia antitumoral en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado de una nueva familia de nanofármacos que incorporan complejos metálicos alternativos al platino. Los nuevos nanosistemas son capaces de lograr una reducción del tumor de entre el 30-40% en ratones con cáncer de próstata avanzado, e incluso podrían tener capacidad para obstaculizar la invasión metastásica al tejido óseo y ralentizarla. Cabe destacar que la diseminación tumoral al complejo óseo es la principal diana de la metástasis derivada del cáncer de próstata.

El equipo de investigadores ha realizado estudios in vitro de adhesión a colágeno de tipo I, que es uno de los componentes mayoritarios de la matriz extracelular en los huesos, ya que, para lograr la progresión tumoral, las células tumorales debilitan las uniones con la matriz extracelular en el tumor primario, pero por otro lado, necesitan aumentar la adhesión al tejido secundario. En los experimentos de adhesión celular en colágeno de tipo I, se ha observado -para nanosistemas dendríticos esféricos que presentan 4 centros metálicos de rutenio en su estructura- una inhibición de un 42% con respecto al control.

Investigaciones todavía en un estadío preliminar
“Este hecho podría indicar que se dificultaría la adhesión a uno de los tejidos secundarios, donde aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado presentan metástasis. Todos estos datos son muy interesantes e indican el posible potencial que podrían tener estos compuestos a la hora de no sólo presentar una actividad anticancerígena, sino también de ser potencialmente útiles para ralentizar la metástasis en tejidos secundarios como los huesos. En cualquier caso, nuestras investigaciones están en un estadío todavía preliminar y necesitamos seguir avanzando y completando nuestros estudios para establecer la potencialidad terapéutica real de estos compuestos”, comenta a www.farmacosalud.com el Dr. Francisco Javier de la Mata, jefe de grupo del CIBER-BBN en la UAH.

“Estos nanosistemas han probado ser potentes agentes citotóxicos que actúan de manera selectiva hacia una serie de líneas tumorales, siendo capaces de reducir la proliferación e inducir la apoptosis (muerte celular) en células tumorales de cáncer de próstata avanzado”, señala Paula Ortega, una de las investigadoras participantes en el estudio. En este sentido, las pruebas realizadas demostraron una reducción del tumor de entre el 30-40% en ratones con cáncer de próstata avanzado, y sin producir ningún efecto tóxico. De hecho, el trabajo confirmó que el metalofármaco puede ser eliminado del organismo en orina y heces, observándose además una baja concentración en los órganos.

Rutenio y cobre
“Nuestros estudios hasta el momento se han centrado en probar la actividad in vitro de los nuevos complejos sintetizados y también analizar su capacidad in vivo, en modelo de ratón, ya que muchas veces los resultados in vivo difieren de los que se obtienen in vitro. En estos estudios hemos visto que el tratamiento de ratones -a los que se han inoculado células tumorales PC3 de cáncer de próstata avanzado- con nuestros sistemas dendríticos metálicos provoca que el tamaño del tumor que desarrollan se reduzca en un 40% aproximadamente con respecto a los animales que no fueron tratados con estos compuestos y que se utilizan como control”, aduce el Dr. De la Mata.

Desde un punto de vista estrictamente bioquímico, lo que ha hecho el equipo liderado por el Dr. De la Mata ha sido desarrollar metalodendrímeros (sistemas de tamaño nanoscópico, de estructura controlada, que incorporan en su estructura complejos metálicos) de naturaleza de carbosilano y funcionalizados con metales como rutenio (Ru) y cobre (Cu). Entre los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer, un grupo muy importante son los complejos metálicos derivados del cis-platino. Sin embargo, la generación de resistencias y la severidad de sus efectos secundarios ha promovido la búsqueda de nuevos complejos metálicos con propiedades anticancerígenas. “Nuestro grupo de investigación está interesado en el desarrollo de sistemas de tamaño nanoscópico que incorporen en su estructura complejos de metales como rutenio(II) y cobre(II) como alternativa a los complejos de cis-platino, dado que estos metales han demostrado tener propiedades antitumorales interesantes, a la vez que exhiben una mayor biocompatibilidad y la posibilidad de actuar a través de mecanismos de acción diferentes a los derivados del cis-platino”, explica De la Mata a través de un comunicado del CIBER-BBN. Al mismo tiempo, “el tamaño nanoscópico de estos sistemas podría aumentar el tiempo de vida medio del fármaco, dando lugar a compuestos activos que ofrezcan nuevas alternativas para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer”, agrega.

En esta línea, el trabajo que ha publicado la revista ‘European Journal of Medicinal Chemistry’ describe la síntesis y actividad antitumoral frente a líneas celulares de cáncer de próstata avanzado de una familia de metalodendrímeros de naturaleza de carbosilano que contienen cuatro complejos de Ru(II) y que presentan diferentes ligandos en sus esferas de coordinación, con el fin de modular sus propiedades. Estos compuestos combinan una hidrofobicidad (capacidad que tiene un material de repeler el agua de su superficie) impuesta por el esqueleto carbosilano y alguno de los ligandos presentes en su estructura, con una hidrofilia (capacidad de atraer el agua) aportada por el resto de ligandos del complejo metálico, lo que permite su solubilidad en agua y modular las propiedades biológicas de dichos compuestos.

Los derivados del platino, los más utilizados por su actividad antitumoral
La actividad terapéutica de complejos metálicos frente a diferentes tipos de patologías es bien conocida desde hace muchos años. Los metales presentan unas propiedades físicas y químicas características que les permite participar en numerosos procesos biológicos, modulándolos de diferentes formas dependiendo de su forma de actuación. Por ejemplo, es bien conocida la actividad antitumoral de complejos de platino, en concreto del compuesto cis-platino y sus derivados, que son ampliamente utilizados en clínica, o la actividad antimicrobiana de complejos de plata o cobre e incluso la actividad antiartrítica de sales de oro.

En el caso concreto de la actividad antitumoral, se han descrito compuestos activos de platino, titanio, cobre u oro, “pero sin duda son los derivados de platino los que más se han utilizado en la práctica clínica, si bien presentan efectos secundarios importantes. La búsqueda de derivados de otros metales que puedan minimizar estos efectos secundarios es un área en la que trabajan muchos grupos de investigación a nivel internacional, y es también el objetivo de nuestro trabajo”, asegura el investigador.

Dentro de los metales que pueden ser una alternativa al platino, el rutenio es quizás el más prometedor, existiendo ya algunos derivados que han alcanzado ensayos clínicos. En el caso del cobre, se conoce que tiene una gran actividad biológica, dado que además de su actividad antimicrobiana (que ha sido ampliamente descrita), se ha publicado también su potencial para actuar como agente anticancerígeno. “Nuestro trabajo pretende combinar la actividad terapéutica de complejos de rutenio y cobre con el tamaño nanoscópico de los sistemas dendríticos que hemos utilizado, que además nos permiten ubicar múltiples unidades de estos complejos metálicos sobre una misma molécula, potenciando así su actividad”, apunta De la Mata.

Respecto al mecanismo por el cual actúan estos compuestos, por ahora no es conocido con exactitud, aunque hay descritas en la bibliografía varias posibilidades. “Lo que nosotros hemos constatado es que nuestros derivados de rutenio no siguen el mismo mecanismo del cis-platino, y parece que su actividad se refiere a las propiedades oxido-reductoras de estos compuestos. Quisiéramos recalcar también que los derivados dendríticos de ambos metales (rutenio y cobre) que hemos estudiado han demostrado ser efectivos no solamente frente al cáncer de próstata, sino también frente al cáncer de mama y ovario. En nuestro caso, el estudio en cáncer de próstata es donde más hemos profundizado”, detalla.

Artículo de referencia:
Sanz del Olmo N, Bajo AM, Ionov M, García-Gallego S, Bryszewska M, Gómez R, et al. Cyclopentadienyl ruthenium(II) carbosilane metallodendrimers as a promising treatment against advanced prostate cancer. Eur J Med Chem, 2020;199:112414. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112414