Redacción Farmacosalud.com
Un estudio describe que la activación de la proteína ERK5 provoca adenocarcinoma o cáncer de pulmón y que la inhibición de ERK5 y de la proteína MEK5 con herramientas de edición genética y mediante medicamentos específicos dirigidos a bloquearlas es una estrategia terapéutica eficaz en ratones afectos de tumor pulmonar. Así, los investigadores han descubierto que la combinación de la terapia antiMEK5 y antiERK5 con la administración de cisplatino llega a impedir el crecimiento del cáncer de pulmón en modelos murinos. El nuevo trabajo ha sido realizado por el grupo dirigido por la Dra. Azucena Esparís en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC, centro mixto de la Universidad de Salamanca y del CSIC), adscrito al CIBER de Cáncer (CIBERONC) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).
Mediante la implantación de células tumorales de pulmón humanas en ratones de experimentación, los científicos han podido observar que la proliferación tumoral de las células a las que se ha eliminado la expresión de MEK5 o de ERK5 fue inhibida en un 70% respecto a la de las células control (es decir, células a las que no se les ha eliminado la expresión de MEK5 o ERK5). En el caso de células tumorales representativas de adenocarcinoma de pulmón, la diferencia fue todavía más grande, ya que la inhibición fue de un 90% respecto al control, es decir, “en estas células la progresión tumoral quedó frenada”, explica la Dra. Esparís.
(de izq. a dcha.): los investigadores Adrián Sánchez Fernández (firmante principal), Azucena Esparís Ogando (responsable del trabajo), y Sofía Matilla Vicente-Almazán
Fuente: Unidad de Cultura Científica UCC+i CIBER / Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P. (CIBER)
Abiertas las puertas a nuevas opciones terapéuticas frente al cáncer de pulmón
“Dado que la mayoría de los regímenes terapéuticos en oncología incluyen combinaciones de fármacos para aumentar las respuestas antitumorales, evaluamos en ratones el efecto de los inhibidores de MEK5 o ERK5 de manera individual o en combinación con fármacos empleados en la práctica clínica del cáncer de pulmón. Cabe destacar que, de manera individual, los fármacos dirigidos contra MEK5 o ERK5 redujeron a la mitad el tamaño del tumor, ejerciendo un efecto similar al de los fármacos usados actualmente en la clínica. Interesantemente, la combinación con cisplatino (tratamiento estándar) potenció considerablemente la respuesta respecto a los tratamientos individuales, impidiendo el crecimiento de los tumores”, especifica la investigadora a través de www.farmacosalud.com.
“Este estudio abre la puerta a nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer de pulmón y, posiblemente, para otros tipos de tumores en los que estas proteínas tengan un papel fisiopatológico”, asevera la Dra. Esparís.
Activación de ERK5 mediante el implante de una forma activa de la quinasa MEK5
A pesar de los avances registrados con la incorporación de medicamentos dirigidos e inmunoterapia, el tumor pulmonar maligno no tiene un buen pronóstico en humanos, particularmente en las etapas metastásicas avanzadas. Por lo tanto, se requiere la identificación de nuevas dianas candidatas si se pretende mejorar los tratamientos frente a esta patología.
Comprender la respuesta celular ante determinados estímulos es fundamental para poder diseñar nuevas estrategias terapéuticas en multitud de enfermedades. Esta respuesta celular es lo que se conoce como vía de señalización. El grupo dirigido por Esparís, que ya lleva varios años trabajando en la vía de señalización de la proteína ERK5, ha descrito cómo la activación de esta vía provoca adenocarcinoma de pulmón. “Concluimos que esta ruta podría ser importante en la fisiopatología del cáncer pulmonar; estos resultados los obtuvimos trabajando con ratones transgénicos, a los que les implantamos una forma activa de la quinasa MEK5, que activa a ERK5. A partir de estos resultados decidimos analizar el impacto de esta ruta en cáncer de pulmón humano”, comenta Esparís mediante un comunicado.
Autor/a de la imagen: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Fuente: www.farmacosalud.com
Posteriormente, el grupo de investigación desarrolló estudios transcriptómicos que permitieron demostrar que la actividad de esta ruta tenía un impacto negativo en la supervivencia de pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Tras identificar la importancia de esta ruta en la respuesta de los pacientes con adenocarcinoma, se prosiguió con el desarrollo de estudios genéticos y farmacológicos encaminados a determinar si el ataque de esta vía podría tener efectos beneficiosos desde el punto de vista terapéutico.
Mediante las últimas investigaciones se comprobó que la inhibición de ERK5 o de MEK5, con herramientas de edición genética y mediante fármacos específicos dirigidos a bloquearlas, impide el crecimiento del tumor pulmonar y, además de ello, favorece la acción antitumoral de tratamientos que se utilizan actualmente en la clínica para abordar este tipo de cáncer, como la quimioterapia con cisplatino.
Por ahora, los inhibidores de ERK5 o MEK5 no pueden ser trasladados a la clínica
“Por el momento -argumenta la Dra. Esparís-, nuestro estudio es un estudio preclínico realizado en ratones de experimentación. Nuestros datos apuntan a que el ataque a esta vía de transducción de señales MEK5/ERK5 puede representar una nueva estrategia terapéuticamente relevante que vale la pena explorar en el cáncer de pulmón, particularmente en combinación con la terapia estándar utilizada en la clínica. Una limitación al respecto es que los inhibidores disponibles dirigidos contra ERK5 o MEK5 son inhibidores de uso exclusivo para el laboratorio…. no reúnen las características imprescindibles para ser trasladados a la clínica. Y este es el paso siguiente, uno de nuestros objetivos actuales: el desarrollo de inhibidores altamente selectivos y potentes para su uso en terapia. Una vez conseguido, se plantearía un ensayo clínico en humanos”.
Con todo, cabe matizar que la edición génica en humanos es, por el momento, “un tema que todavía causa mucha controversia. Hemos utilizado tecnología de CRISPR/Cas9 y de ARN de interferencia, que nos ha permitido manipular la expresión génica de MEK5 y ERK5 y, en consecuencia, la expresión a nivel de proteína. Esto se realizó en líneas celulares tumorales de cáncer de pulmón humano que posteriormente se implantaron en ratones de experimentación con el objeto de analizar si la carencia de estas proteínas impedía o frenaba la aparición/progresión tumoral”, apunta. Sea como fuere, remarca Esparís, “el estudio de esta ruta molecular abre puertas no sólo a una mejor clasificación de los pacientes con cáncer de pulmón, sino a nuevas alternativas de tratamientos antitumorales más efectivos en un futuro”.
Cabe destacar que Adrián Sánchez, predoctoral integrante del equipo de investigación, ha recibido la ayuda de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) en Salamanca.
Estudio de referencia
Sánchez-Fdez A, Re-Louhau MF, Rodríguez-Núñez P, Ludeña D, Matilla-Almazán S, Pandiella A, et al. Clinical, genetic and pharmacological data support targeting the MEK5/ERK5 module in lung cancer. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):78.
