Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) [Instituto de Investigación, en Barcelona], liderado por el Dr. Miquel Vila, han descubierto que la acumulación excesiva de neuromelanina cerebral es un factor clave en el inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson. El hallazgo podría servir para predecir la aparición de esta patología e impedir su desarrollo gracias a la aplicación de una novedosa terapia génica, aparte de que también podría ser útil para luchar contra el proceso de envejecimiento de las personas.

Los científicos han conseguido por primera vez establecer un vínculo funcional entre los niveles intracelulares del pigmento neuronal neuromelanina y la disfunción de las neuronas dopaminérgicas que da lugar a la enfermedad de Parkinson. Así, han observado que la acumulación progresiva de neuromelanina que se genera con el envejecimiento acaba causando la disfunción y degeneración de estas neuronas y que, cuando supera un cierto umbral, da lugar a las características típicas de la enfermedad de Parkinson. Además, los investigadores han demostrado que modulando los niveles de neuromelanina por debajo de este umbral patológico se puede prevenir la aparición de esta patología en un modelo experimental. Así lo describen en un artículo[1] publicado en la revista ‘Nature Communications’.

La edad, principal factor de riesgo para desarrollar Parkinson
La enfermedad de Parkinson se produce por la pérdida de neuronas de una región llamada 'sustancia negra del cerebro', encargada de la producción de dopamina y, entre otras funciones, de la regulación del movimiento voluntario. El déficit de dopamina en las regiones cerebrales inervadas por estas neuronas causa la aparición de los síntomas motores característicos de la afección. Con la edad, que es el principal factor de riesgo para desarrollar Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra van acumulando progresivamente un pigmento llamado neuromelanina -de características similares a la melanina de la piel-, pudiendo llegar a ocupar la totalidad de la neurona y dando a la sustancia negra del cerebro el aspecto marrón oscuro que su nombre indica. Desde 1919, hace cien años, se sabe que las neuronas que contienen neuromelanina son las que degeneran de manera preferencial en la enfermedad de Parkinson.

Sin embargo, el posible rol de la neuromelanina en esta dolencia se ha mantenido desconocido hasta ahora, ya que, a diferencia de los humanos, los animales de experimentación que se utilizan en el laboratorio no tienen neuromelanina. Para superar este obstáculo, los investigadores del VHIR han desarrollado por manipulación genética el primer modelo animal de experimentación que produce y acumula neuromelanina con la edad en cantidades similares a los humanos.

Es sabido que la neuromelanina se produce a partir de la dopamina pero, mientras que la vía de síntesis de la melanina de la piel está muy bien estudiada, los mecanismos de formación de la neuromelanina en el cerebro son aún desconocidos. En la piel, la melanina se forma por la acción de la enzima tirosinasa. Esta enzima también se encuentra en el cerebro, en cantidades bajas, pero no se sabía si tenía algún papel en la síntesis de neuromelanina. Los investigadores sobreexpresaron la tirosinasa en la sustancia negra de roedores (rata y ratón) y observaron que estos animales, que normalmente no tienen neuromelanina, comenzaban a producirla y que ésta se acumulaba progresivamente con la edad hasta llegar a unos niveles equivalentes a cerebros humanos envejecidos, llegando a ocupar toda la neurona.

Estos animales representan el primer modelo experimental en roedores que produce y acumula neuromelanina equivalente a la humana. Con este nuevo modelo animal, los científicos podían ahora responder a la pregunta de si la acumulación progresiva de neuromelanina en el interior de una neurona puede llegar a afectar al funcionamiento normal de la célula. “Utilizando este nuevo modelo animal de producción de neuromelanina observamos que, a partir de un cierto umbral de acumulación intracelular de este pigmento, las neuronas empezaban a presentar alteraciones funcionales y degeneración, por lo que estos animales acababan desarrollando todas las características típicas, motoras y neuropatológicas de la enfermedad de Parkinson", explica el Dr. Miquel Vila, investigador ICREA y jefe del grupo de investigación del VHIR y del CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

TFEB regula los principales mecanismos de eliminación de residuos celulares
Así las cosas, el hallazgo abre las puertas a poder predecir que una persona padecerá la enfermedad de Parkinson. “De hecho, nosotros, con el modelo que hemos generado, hemos sido capaces de determinar un nivel a partir del cual las neuronas empiezan a degenerar y se producen los síntomas típicos de esta patología… y es aquí donde vemos que el nivel del modelo animal que nosotros hemos generado se reproduce en humanos. Es decir, aquellas personas que tienen la enfermedad de Parkinson tienen niveles de acumulación de neuromelanina mayores en sus neuronas que los individuos sanos. Y también sucede lo mismo en aquellos pacientes que aún no están diagnosticados de la enfermedad de Parkinson, pero que, al morir por enfermedad o envejecimiento, sí que presentan patología en el cerebro que indica que tenían una enfermedad temprana o una probable enfermedad de Parkinson preclínica”, indica la Dra. Iria Carballo-Carbajal, primera firmante del estudio publicado en la revista ‘Nature Communications’ e investigadora del citado grupo del VHIR.

Los investigadores vieron que la acumulación excesiva de la neuromelanina estaba asociada a la disfunción de las células y a la sintomatología del Parkinson, de manera que todo parecía indicar que se había producido una saturación de los mecanismos habituales de reciclaje de la célula y de eliminación de los residuos de las neuronas. “Entonces, lo que hicimos fue intentar potenciar estos mecanismos de eliminación de residuos y de ‘limpieza’ dentro de la célula, para ver si podíamos mejorar los síntomas”, explica la Dra. Carballo-Carbajal. Para ello, se utilizó un gen llamado TFEB, que es un factor de transcripción que regula y mejora los principales mecanismos de eliminación de residuos celulares. Al introducir dicho gen en el modelo animal y potenciar los mecanismos de degradación, se redujeron los niveles de acumulación de neuromelanina por debajo del umbral que era patológico, previniéndose así la aparición de los síntomas y la neurodegeneración de los ejemplares estudiados.

En concreto, la novedosa terapia génica consistió en inyectar un vector adenoviral que contenía tirosinasa -enzima que se encarga de sintetizar melanina en la piel y que los investigadores usaron para producir este pigmento en el cerebro- y el gen TFEB, que regula los mecanismos de degradación. En ratas de laboratorio, la nueva terapia génica se inyecta directamente en el cerebro con una aguja. Ahora bien -aclara la experta-, en humanos “habría que buscar otros métodos de administración, puesto que no sería viable un tratamiento de este tipo”.

En un futuro, el nuevo tratamiento podría aplicarse -aunque con matices- en los primeros estadíos de la enfermedad de Parkinson para evitar la degeneración neurológica del paciente, tal y como remarca Carballo-Carbajal: “El principal problema sería determinar cuáles son esas fases iniciales de la enfermedad. Nosotros, en este caso, hemos visto que en los cerebros de pacientes humanos preclínicos, que aún no presentaban síntomas pero sí tenían patología en el cerebro, los niveles de acumulación de neuromelanina eran mayores. Pero eso lo identificamos post-mortem… lo que necesitaríamos es encontrar un marcador que nos permitiese determinar en cada individuo los niveles intracelulares del pigmento para llevar a cabo un tratamiento temprano de la enfermedad”.

“Ya se está trabajando mucho para tratar de determinar posibles poblaciones de riesgo”
Por lo tanto, todo parece indicar que podría pensarse en la posibilidad de implantar algún tipo de screening para ver quién tiene posibilidades de desarrollar Parkinson antes de la aparición de los síntomas de la afección. Sin ir más lejos, “ya se está trabajando mucho para tratar de determinar posibles poblaciones de riesgo, es decir, encontrar aquellas personas que tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Parkinson a lo largo de su vida… hay pacientes que tienen mutaciones concretas en genes que están asociados a la enfermedad”, señala. Vamos, que se trataría de estudiar directamente sus niveles de neuromelanina y empezar el tratamiento antes de que comenzara a manifestarse la sintomatología, ya que, “una vez que aparece, quiere decir que más del 60% de las neuronas han muerto, con lo cual es muy difícil actuar en ese punto”, destaca la Dra.

Es más, agrega la primera firmante del estudio, “la modulación de los niveles de acumulación de neuromelanina puede ser una potencial terapia no solamente para el tratamiento del Parkinson, sino incluso también para el envejecimiento en general, porque este pigmento, la neuromelanina, se acumula progresivamente con la edad en todos los cerebros, no sólo en la gente que presenta la enfermedad, sino en cualquier persona. Pensamos que podría ser una terapia no solamente para pacientes de Parkinson, sino también para el envejecimiento en general”.

Referencias
1. Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bové T, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Peñuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E, Vila M. Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis. Nature Communications (2019) https://www.nature.com/articles/s41467-019-08858-y