Redacción Farmacosalud.com

El Grupo de Factores de Crecimiento del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB, en Barcelona) han desarrollado una nueva terapia con células CAR-T capaces de activar una potente respuesta antitumoral contra células que expresan la proteína p95HER2, presente de forma específica en un tercio de los tumores HER2+ y de secretar a su vez, un anticuerpo biespecífico que reconoce a la células que sobreexpresan HER2 y activa tanto a las CAR-T como al resto de células inmunitarias del microambiente tumoral. Esta terapia CAR-T de última generación se ha probado en modelos preclínicos de tumores HER2+ que presentan p95HER2, derivados de pacientes en los que se ha observado una respuesta antitumoral completa, duradera y segura. Los resultados del ensayo que se publican en la revista ‘Nature Communications’ han constituido la base para solicitar la puesta en marcha de un ensayo fase I para probar la nueva terapia CAR-T en pacientes con tumores impulsados por la sobreexpresión de HER2.

La Asociación Española Contra el Cáncer, con el apoyo de Ausonia ha contribuido desde 2019 a la financiación de este trabajo a través del proyecto ‘Nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama positivo para HER2’, iniciativa coordinada por el Dr. Joaquín Arribas, profesor ICREA, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar (HMRI) y autor sénior de este estudio cuyo laboratorio cuenta con el apoyo de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) desde 2007.

Modificar genéticamente células inmunitarias del paciente
La terapia CAR-T es un tratamiento celular avanzado que consiste en modificar genéticamente células inmunitarias del paciente, concretamente las células T, para conseguir que ataquen a dianas específicas de los tumores. CAR-T es el acrónimo de Chimeric Antigen Receptor T-cell en inglés, que se puede traducir como célula T con receptor antigénico quimérico. Esta opción terapéutica tiene buenos resultados en tumores hematológicos y uno de los retos actuales de la investigación es ser capaces de solventar las dificultades que supone trasladar estos buenos resultados a la terapia con CAR-T en tumores sólidos.

En cantidades normales, la proteína HER2 desempeña un papel importante en el crecimiento y el desarrollo de una amplia variedad de células, denominadas células epiteliales. Sin embargo, la sobreexpresión de esta proteína impulsa de forma descontrolada la división y el crecimiento de las células contribuyendo al desarrollo y la progresión del cáncer. Se estima que el 4% de los tumores sobreexpresan HER2, hasta el 15% en cáncer de mama. Más de un tercio expresan también una forma alterada de HER2 conocida como p95HEr2 que se asocia a tumores más agresivos.

“HER2 es, sin duda, el receptor más atacado en el desarrollo de terapias contra el cáncer especialmente en cáncer de mama o cáncer gástrico”, explica el Dr. Arribas. “Aunque se han desarrollado multitud de opciones terapéuticas para tratar este subgrupo de tumores, todavía hay un número importante de pacientes, hasta un tercio de las mujeres con cáncer de mama HER2+ avanzado, que no responden a estas terapias”, agrega.

Desarrollar terapias celulares CAR-T en tumores sólidos
Integrada en el Programa CAIMI de la Fundación BBVA, la investigación del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO se centra en avanzar en nuevas terapias diseñadas para mejorar la respuesta inmunitaria contra los tumores impulsados por HER2. En ese sentido, en los últimos años el equipo ha generado un anticuerpo contra p95HEr2 que le ha permitido demostrar que esta proteína, al contrario que HER2, es un antígeno específico del tumor y por tanto no sería susceptible de generar toxicidad. También han desarrollado un anticuerpo biespecífico y una terapia CAR-T de segunda generación, ambos contra p95HER2. Las dos opciones resultaron seguras y mostraron eficacia en líneas celulares y en modelos PDX derivados de pacientes con cáncer de mama HER2+, si bien las respuestas en estos modelos animales no eran duraderas.

“En el desarrollo de terapias celulares como las CAR-T en tumores sólidos debemos ser capaces de desarrollar estrategias que potencien aún más la respuesta inmunitaria del paciente”, dice la Dra. Macarena Román, investigadora postdoctoral del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, y primera autora del estudio. “Por ese motivo -comenta la experta-, decidimos generar una CAR-T de última generación, cargada con elementos que pudieran potenciar de forma eficaz, duradera y segura esta respuesta inmunitaria contra el tumor”.

Los investigadores cargaron la CAR-T, por un lado, con el receptor de p95HER2 y un activador de CAR-T, y por el otro esta CAR-T es capaz de segregar un pequeño anticuerpo biespecífico BiTE® llamado TECH2Me con una afinidad atenuada por la sobreexpresión de HER2 para evitar toxicidades en células sanas con niveles normales de HER2, y ser capaz a su vez de activar todo tipo de células T, tanto la propia CAR-T que lo secreta como otras células inmunitarias presentes en el microambiente tumoral.

“En modelos in vitro e in vivo vimos que esta nueva CAR-T producía una respuesta completa y duradera además de segura. En modelos PDX de cáncer de mama HER2 con P95HER2 derivados de paciente observamos cómo en la mayoría de los ratones, tumores de un tamaño considerable se reducían hasta desparecer por completo y los animales vivían durante meses sin ver afectada su calidad de vida”, precisa la Dra. Román. “Hemos visto una respuesta impresionante, pero desde luego es necesario validar estos resultados en un ensayo clínico para confirmar primero los datos de seguridad y más adelante los datos de eficacia”, remarca.

Solicitud de puesta en marcha de un ensayo clínico fase 1
VHIO ya ha solicitado la puesta en marcha de un ensayo clínico fase 1 para evaluar la seguridad de esta nueva terapia CAR-T en pacientes. “Nuestro objetivo es poder empezar el año que viene este ensayo, financiado por la Asociación Española de Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III, y en el que tenemos previsto reclutar a una quincena de pacientes con tumores impulsados por HER2 que hayan agotado todas las opciones terapéuticas y abrir la puerta a seguir avanzando en esta terapia y ser capaces de seleccionar de forma aún más precisa a los pacientes a los que más puede beneficiar esta estrategia terapéutica”, concluye Arribas.

Este trabajo se enmarca en el consorcio europeo Inmune Image del cual forma parte el VHIO y que tiene como objetivo desarrollar e implementar una nueva plataforma de imagen molecular no invasiva para evaluar la activación y dinámica de las células inmunitarias en oncología y enfermedades inflamatorias, tanto en modelos animales como en pacientes.

Artículo de referencia
Román M, Grinyó-Escuer A, Duro-Sánchez S, Rius-Ruiz I, Bort-Brusca M, Escorihuela M, et al. Generation of chimeric antigen receptor T cells targeting p95HER2 in solid tumors. Nat Commun. 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-53265-7.