Redacción Farmacosalud.com

Una novedosa herramienta genómica, denominada polygenic risk score para esquizofrenia (PRS-SCZ), ayudará a predecir qué pacientes de esta enfermedad se podrían beneficiar del tratamiento temprano con clozapina, opción que permitiría no tener que esperar a comprobar si fallan los tratamientos de primera y segunda línea antes de decantarse por la administración de este fármaco antipsicótico. Según el Dr. Justo Pinzón Espinosa, investigador del Grupo de Salud Mental del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau (Barcelona), es muy posible que la aplicación de la nueva metodología pueda llegar a ser coste-efectiva, si bien esa oportunidad vinculada al binomio utilidad-rentabilidad es por ahora sólo una hipótesis.

“Estamos todavía lejos de poder alcanzar la traslación de los resultados en poblaciones investigadas al mundo real; no obstante, si bien los estudios genómicos completos hace unas décadas costaban inicialmente unos 700 euros, actualmente se ha mejorado la capacidad, resolución y velocidad del análisis de muestra, costando cada análisis individual menos de 20 EUR (aproximadamente, setting de investigación). La última evidencia sobre la farmacogenética es que esta prueba tiende a ser coste-efectiva, pero en esquizofrenia y clozapina falta evidencia, y más en España. En los Países Bajos ya se utiliza la farmacogenómica como rutina en la práctica diaria, y no sólo en Psiquiatría. Estamos esperando resultados sobre estudios de farmaco-economía que avalen su coste-efectividad”, argumenta Pinzón.

“En conclusión, la idea, a futuro, es poder combinar esta herramienta (PRS-SCZ) con otros factores que inciden en la enfermedad, es decir, consumo de tóxicos, historias de trauma psicológico o estrés, entre otros, para poder ofrecer a nivel individual lo que es la psiquiatría personalizada”, expone el especialista en declaraciones a www.farmacosalud.com.

“Mayor carga genética equivale a mayor riesgo de necesitar clozapina”
“La técnica que hemos utilizado -puntuación de riesgo poligénico para esquizofrenia (PRS-SCZ)- todavía no puede utilizarse a nivel individual, ya que este procedimiento por ahora está diseñado para valorar de forma grupal a los pacientes. Lo que hemos podido relacionar es que una mayor carga genética para esquizofrenia equivale a un mayor riesgo de necesitar clozapina; eso significa que aquellos con mayor carga genética tienen un 40% más de riesgo de necesitar tratamiento con clozapina. Cuando comparamos los sujetos con clozapina y aquellos controles sanos, los primeros presentan un riesgo 40 veces mayor (4000%) que la población ‘sana’ de necesitar clozapina”, precisa el Dr. Pinzón. Por el momento la nueva metodología está en una fase muy incipiente, y si bien la varianza atribuible al PRS en cuanto a la necesidad de clozapina todavía es modesta (3% aproximadamente) con las técnicas actuales, “la idea es integrar esta técnica como un marcador más a la hora de personalizar el tratamiento de los pacientes de forma temprana”, señala.

La clozapina es muy eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia, pero tiene el inconveniente de que su uso se asocia a un efecto adverso que, aunque no muy frecuente, puede llegar a ser muy grave: la agranulocitosis, un trastorno que compromete de forma importante al sistema inmunitario. Por ello, la clozapina sólo está indicada para los pacientes que no responden de forma adecuada a los fármacos convencionales de primera y segunda línea. Uno de los problemas a los que se enfrentan los psiquiatras a la hora de tomar esta decisión es la falta de herramientas para predecir qué personas no responderán completamente a las primeras líneas de tratamiento. Hasta ahora, es necesario ir probando y esperar a ver los resultados, lo que puede demorar la adopción de la estrategia más adecuada por espacio de semanas, meses o años. Esto implica que los enfermos que no responden adecuadamente presenten recaídas y/o ingresos, lo que compromete su funcionalidad y calidad de vida, empeorando, además, su pronóstico a largo plazo.

El Dr. Pinzón es el primer autor, junto con la Dra. Bochao Lin, de la Universidad de Maastricht, de un estudio que, liderado por el Dr. Jurjen Luykx, de la Universidad de Utrecht (ambos centros universitarios en Holanda), pone sobre la mesa la creación de esta novedosa herramienta genómica, cuya aplicación -recordémoslo- podría predecir qué personas con esquizofrenia responderán mal a los tratamientos convencionales y, por tanto, serían candidatos al tratamiento con clozapina de forma precoz¹. De esta forma, se mejoraría el control de sus síntomas, la calidad de vida y su evolución.

El estudio se ha realizado como parte de la tesis doctoral del Dr. Pinzón en la Universidad de Barcelona, cuyos directores son los Drs. Narcís Cardoner Álvarez, jefe de servicio de Psiquiatría del Hospital de Sant Pau, y Luykx, miembro del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Utrecht y el University Medical Center Utrecht, en los Países Bajos. El nuevo trabajo ha sido publicado en la revista ‘JAMA Psychiatry’.

Un tercio de los enfermos no responden bien al tratamiento
La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta a cerca de 24 millones de personas en todo el mundo, es decir, a 1 de cada 300 individuos. Se caracteriza por una importante deficiencia en la forma en que se percibe la realidad y por cambios de comportamiento y síntomas afectivos y cognitivos que pueden incidir de forma muy importante en la calidad de vida. Lo más frecuente es que aparezca al final de la adolescencia o entre los 20 y los 30 años de edad; en hombres suele manifestarse antes que en mujeres.

La clozapina es un antipsicótico indicado para el tratamiento de la esquizofrenia resistente, o bien para aquellos casos en los que hay reacciones adversas graves a otros medicamentos. Se estima que más de un tercio de las personas que padecen esta patología pueden alcanzar una remisión completa de los síntomas con el tratamiento adecuado. Algunos pacientes experimentan recurrentemente un empeoramiento y una remisión de los síntomas a lo largo de la vida y, otras, un empeoramiento gradual de los síntomas con el paso del tiempo.

“Aproximadamente uno de cada tres pacientes es resistente al tratamiento -determina Pinzón-. Esto implica que le damos un fármaco y, si no funciona, pasamos a la segunda línea. Si vuelve a fallar entonces pasamos a la clozapina, pero por el camino pueden haber pasado un par de años y el paciente haber tenido recaídas graves, con todo lo que esto implica en su vida cotidiana afectiva, familiar, laboral… estamos hablando de sujetos muy jóvenes, la mayoría, y para muchos de ellos las reagudizaciones pueden significar abandono de los estudios, baja laboral, problemas de pareja, aislamiento en casa y, sobre todo, sufrimiento mental”.

La esquizofrenia tiene hasta un 80% de componente genético
“Por primera vez en el mundo hemos logrado discernir qué grupo de pacientes tienen mayor carga poligénica de riesgo de esquizofrenia, asociar su gravedad con factores genéticos y estratificarlos para predecir su necesidad de tratamiento con clozapina a seis años vista”, detalla el investigador del Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau.

“En la mayoría de enfermedades, como la hipertensión arterial, la diabetes, el infarto o la esquizofrenia, intervienen múltiples genes alterados que van añadiendo poco a poco riesgo. Cuando haces la suma de todas las alteraciones, puedes determinar si una persona en concreto tiene mayor o menor riesgo de desarrollar una enfermedad. Es lo que llamamos predisposición genética”, explica el Dr. Pinzón. “La esquizofrenia sabemos que tiene hasta un 80% de componente genético. Lo que hemos conseguido en este estudio es poder predecir la mala respuesta de los pacientes a los tratamientos de primera y segunda línea mediante sus datos genómicos, con lo que podemos detectar a los enfermos que son candidatos a recibir clozapina en primera línea, ahorrándoles episodios de agudización, pérdida de funcionalidad y sufrimiento, y pudiendo ir directamente a un tratamiento que será efectivo para ellos”, apunta.

Los investigadores analizaron datos de 2.300 participantes de dos cohortes de Bélgica, Turquía, Países Bajos y España. Se examinó la información genómica de los pacientes, sus hermanos y padres, así como de los controles sanos no relacionados, y se comparó con bases de datos de todo el mundo del Psychiatric Genomics Consortium. Estos hallazgos suponen un gran avance para poder personalizar las terapias en los individuos afectos de esquizofrenia. “Esta herramienta es el primer paso para lo que buscamos, que es la psiquiatría de precisión o medicina personalizada aplicada a la psiquiatría”, insiste Pinzón.

Un estudio genómico predice el riesgo de sufrir agranulocitosis asociada a clozapina
Por su parte, un grupo de investigadores de la Universidad de Utrecht liderado por el Dr. Luykx ha realizado un estudio en el que analizaron las variantes genómicas que ayudan a predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar agranulocitosis secundaria al tratamiento con clozapina. En este trabajo se compararon estudios publicados previamente en la literatura científica sobre el uso de tests farmacogenéticos y el riesgo de producir agranulocitosis, incluyendo también un análisis propio en una población de un perfil étnico distinto (Turquía).

Según los autores de la nueva investigación, el trabajo mostró que las variantes rs113332494 en el gen HLA-DBQ1 están asociadas “con este efecto adverso en caucásicos y turcos, así como en pacientes con una mezcla de ascendencia genética. En el grupo total, esta variante tuvo un valor predictivo negativo alto (95%), aunque el valor predictivo positivo fue moderado (71%). Se encontró que otra variante rs41549217 (del gen HLA-B) estaba nominal pero significativamente asociada con neutropenia o agranulocitosis sólo en caucásicos. Los autores propusieron, igualmente, la integración de estos genes identificados en otros paneles de farmacogenética ya comercializados para poder predecir el riesgo de agranulocitosis, así como la combinación con factores clínicos, étnicos y ambientales de los pacientes”, detalla Pinzón.

Ahora, entre los próximos pasos, está previsto llevar a cabo trabajos prospectivos que ayuden a validar las nuevas herramientas para poder así trasladarlas a la práctica clínica.

Artículo de referencia
1. Lin BD, Pinzón-Espinosa J, Blouzard E, Van der Horst MZ, Okhuijsen-Pfeifer C, Van Eijk KR. Associations Between Polygenic Risk Score Loading, Psychosis Liability, and Clozapine Use Among Individuals With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):181-185.