Redacción Farmacosalud.com

Un estudio[1] publicado en ‘Nature’ liderado por el investigador ICREA del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), Salvador Aznar Benitah, identifica las células de un tumor capaces de iniciar metástasis a través de un marcador específico, la proteína CD36. Esta proteína, que está en las membranas de las células tumorales, se encarga de capturar e internalizar ácidos grasos. La actividad de CD36 y la dependencia al metabolismo de lípidos -grasas- distingue a las células cancerígenas hábiles para iniciar metástasis del resto de células del tumor. Los investigadores han hallado las células metastásicas CD36 positivas en muestras de pacientes con carcinomas orales de diverso grado de agresividad, proporcionadas por el Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona, que ha colaborado en el estudio. En los tumores de la cavidad oral analizados, sólo entre 50 y 100 células, muy pocas, serían iniciadoras de metástasis. Añadiendo CD36 a tumores que no provocan metástasis, se convierten en metastáticos.

Además, los investigadores han comprobado que el efecto de CD36 sobre metástasis es el mismo al menos en células de melanoma y cáncer de mama luminal. Asimismo, análisis estadísticos de muestras de pacientes demuestran la misma dependencia de CD36 para metástasis de varios tipos de tumores, como el carcinoma de ovario, de vejiga y de pulmón. “No lo hemos comprobado todavía para todos los tumores, aun así proponemos que CD36 es un marcador general de células metástasicas, el primero del que tenga yo constancia que sea tan específico de metástasis”, describe Salvador Aznar Benitah, jefe del grupo Células madre y cáncer del IRB Barcelona. “Ahora podemos obtener células de metástasis en el laboratorio. Esto nos permitirá rastrearlas y preguntar, por ejemplo, dónde se localizan en el tumor, dónde se anclan cuando se desprenden o por qué son tan sensibles a la grasa, entre muchas otras preguntas”, añade la primera autora del trabajo Gloria Pascual.

“Esperamos un fuerte impacto entre la comunidad científica, que el estudio sea un acicate para el avance de la investigación en metástasis y que podamos validar el potencial de CD36 como tratamiento antimetástasis. Algo así no ocurre todos los días”, resaltan.

Las grasas y las metástasis
Cuando los investigadores vieron la implicación del metabolismo de las grasas en el proceso de metástasis y la función que desempeña la proteína CD36, “la pregunta lógica a hacerse era”: ¿el consumo de grasas tiene algún efecto directo en metástasis? Los investigadores dieron a los ratones una dieta rica en grasas (un 15% más del consumo normal, que sería equivalente a lo que se conoce como ‘dieta de cafetería’). Luego, les inocularan un tipo de cáncer oral para el que, en condiciones de dieta habituales, el 30% de los ratones desarrollaban metástasis. Ahora con más grasas en sangre, cerca del 80% de los ratones tenían más metástasis y de mayor tamaño.

También testaron el efecto de las grasas en metástasis con un ácido graso específico, el ácido palmítico. Este ácido graso de origen vegetal es el componente principal del aceite de palma y, en proporciones más bajas, del aceite de coco y otros, y es usado en muchos tipos de comida procesada. Trataron un tumor oral durante dos días con ácido palmítico y después lo inyectaron en ratones que tenía una dieta normal. Una vez inoculado en el ratón, ese tumor pasaba de una frecuencia metastásica del 50% al 100%. Es decir, todos los ratones desarrollaban metástasis, y además comprobaron que dependía de CD36. “Parece existir un enlace directo entre consumo de grasas y potenciación de las metástasis a través de CD36, al menos en ratones inoculados con células tumorales humanas. Hay que hacer más estudios para entender esta intrigante relación entre dieta y metástasis, sobre todo porque en las sociedades industrializadas estamos incrementando de forma alarmante el consumo de grasas saturadas y de azúcares”, advierte Aznar Benitah. “Las grasas son necesarias para el organismo pero la desmesura puede tener un impacto en salud como ya se ha demostrado antes para algunos tumores, como el de colon, y como ahora demostramos para el proceso metastático”, explica.

CD36, ¿diana terapéutica para las metástasis?
El estudio prueba que bloquear la proteína CD36 tiene efecto anti-metastásico, tanto en ratones inmunodeprimidos como en ratones con las defensas intactas. Las estadísticas son similares para todas las pruebas. La inhibición de CD36 antes de inocular el tumor, anula por completo su poder metástasico. Por otro lado, la administración de anticuerpos que bloquean la actividad de CD36 en ratones ya con metástasis, procura la eliminación total de las mismas para el 20% de los ratones y para el resto, un reducción drástica, de aproximadamente el 80-90%, del número de focos metastásicos además de su tamaño. El tratamiento además es tolerado por los ratones durante la ventana terapéutica necesaria para que se produzca el efecto anti-metástasis. No observan en autopsias, análisis de tejidos y valores en sangre, ningún efecto secundario intolerable.

Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36 (IRB Barcelona). [Para poner los subtítulos en español, ir a Configuración y Subtítulos]

El IRB Barcelona ha solicitado la protección por patente de los resultados y los investigadores están trabajando con MRC Technology, del Reino Unido, el codesarrollo de anticuerpos contra CD36 para tratar a pacientes con diversos tipos de tumores. Si el resultado es positivo, un nuevo producto terapéutico podría estar disponible en un período de cinco a diez años. El estudio ha sido posible gracias a la participación del Hospital del Vall d’Hebron, el biobanco y el servicio de Anatomía Patológica, y ha contado con la colaboración de los doctores Coro Bescós y Juan Antonio Hueto del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), lo que supone un ejemplo de colaboración entre la investigación básica y clínica para convertir los resultados de la investigación en terapias útiles para los pacientes. Este trabajo ha sido posible gracias a ayudas de la Fundació La Marató de TV3, la World Wide Cancer Resarch del Reino Unido, y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades. El laboratorio cuenta además con fondos del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de Fondos Feder y la Generalitat de Catalunya.

Radioterapia en cabeza y cuello y la mucositis oral

Por otro lado, destacar que la mayor parte de los pacientes que reciben radioterapia en el área de cabeza y cuello sufren mucositis oral, así como entre un 20 y un 40% de los que se someten a quimioterapia. “Se trata de una patología muy común que compromete la calidad de vida de muchas personas con cáncer, por lo que es necesario aplicar tratamientos que sean seguros, bien tolerados y eficaces para mitigar los síntomas”, explica la doctora Carmen Vallejo, oncóloga radioterápica del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. A lo largo del año se producen unos 177.000 casos de mucositis oral en España. “Se trata de una patología que provoca sobre todo dolor en la boca y garganta, lo que condiciona la alimentación oral y con frecuencia dificulta también el habla. Cuando el grado de la mucositis es severo, aumenta el riesgo de sobreinfecciones fúngicas y bacterianas. En algunos casos la severidad de la misma puede condicionar la interrupción de los tratamientos oncológicos”, explica Vallejo.

El cáncer de mama y la posibilidad de ahorrarse la quimioterapia

En el ámbito del tumor mamario, el grupo SOLTI anuncia que, de acuerdo con el ensayo PAMELA, liderado por este grupo de investigación, en el que han participado un total de 151 pacientes de 19 centros hospitalarios españoles, hasta el 60% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ podrían ahorrarse la quimioterapia. El Dr. Aleix Prat, coordinador del Comité Científico de SOLTI e investigador principal del estudio, explica que “teniendo en cuenta que las pacientes HER2+ son alrededor del 20% de todas las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama, y que el 60% responde muy bien al tratamiento anti-HER2 sin quimioterapia, 3.000 de las 25.000 mujeres diagnosticadas cada año en España podrían evitar la quimioterapia”. A su juicio, estos resultados suponen un avance porque ponen el foco en un grupo específico de pacientes. “Aunque será necesario seguir investigando, es un paso muy importante, porque hasta ahora éramos conscientes de que estábamos sobretratando los tumores HER2+, pero no sabíamos ni cómo ni dónde.”

El Dr. Prat señala que “utilizando datos genómicos se pueden identificar cuatro subgrupos dentro de la enfermedad HER2+: luminal A, luminal B, basal-like y HER2-enriquecido”. Esto se determina a través de la plataforma PAM50, un test capaz de analizar 50 genes. El estudio evalúa el fenotipo HER2-enriquecido como predictor de respuesta temprana a la terapia neoadyuvante de doble bloqueo con lapatinib y trastuzumab en cáncer de mama HER2+ definido por criterios histológicos. Alrededor de un 60% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ son HER2-enriquecido, de ahí que los autores estimen que es éste el porcentaje de pacientes que podría evitar la quimioterapia. Los resultados confirman que las pacientes con este perfil genómico se benefician más de la terapia de bloqueo dual, con o sin terapia hormonal, porque presentan una mayor tasa de respuesta patológica completa en la cirugía que el resto de perfiles genómicos. Esto les permitiría, en un futuro, ahorrarse la quimioterapia. “En el 40% de las pacientes con este perfil genómico llamado HER2-enriquecido el tumor desapareció por completo”, asegura el Dr. Prat.

Resultados de olaparib en cáncer de ovario

Por su parte, la compañía biofarmacéutica AstraZeneca ha anunciado resultados positivos del estudio fase III SOLO-2, diseñado para determinar la eficacia de los comprimidos (300 mg dos veces al día) de olaparib (Lynparza®), como tratamiento de mantenimiento en monoterapia para pacientes de cáncer de ovario con mutación BRCA en recaída platino-sensible. Los resultados del ensayo, en el que han participado 10 centros españoles y ha colaborado activamente el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO), muestran una mejora relevante y estadísticamente significativa en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) en las pacientes tratadas con olaparib respecto al grupo tratado con placebo. Además, estos datos respaldan el uso de olaparib en este grupo de pacientes. Destacar que la mediana SLP en el grupo tratado con olaparib  en el estudio SOLO-2 superó ampliamente la observada en el estudio de mantenimiento fase II en pacientes con cáncer de ovario en recaída platino-sensible (Estudio 19)[2].

Resultados de osimertinib en cáncer de pulmón

Asimismo, AstraZeneca ha presentado datos del ensayo AURA3 que respaldan que osimertinib (Tagrisso®)[3] podría convertirse en el nuevo tratamiento de referencia en segunda línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M metastásico o localmente avanzado. Los primeros datos de este ensayo de Fase III aleatorizado mostraron que el tratamiento de segunda línea con osimertinib mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) en 5,7 meses, en comparación con quimioterapia estándar basada en doblete de platino (Hazard Ratio [HR] de 0,3). Los resultados se han presentado en la 17ª Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón (WCLC) en Viena (Austria) organizada por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, y se han publicado online simultáneamente en la revista científica ‘The New England Journal of Medicine’.

Resultados de pembrolizumab en tumor pulmonar

Finalmente, MSD ha presentado los resultados de dos importantes estudios en el simposio Presidencial del congreso de ESMO de 2016 que demuestran el potencial de su producto KEYTRUDA® (pembrolizumab) como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en una amplia gama de pacientes. Los resultados del estudio KEYNOTE-024, publicados en la revista ‘The New England Journal of Medicine’, demostraron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global superiores con  KEYTRUDA en monoterapia que con la quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con niveles elevados de expresión de PD-L1. Y los resultados de la cohorte G del estudio KEYNOTE-021, publicados en la revista ‘The Lancet Oncology’, demostraron que KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fue más eficaz que la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea: los pacientes del ensayo tenían diferentes niveles de expresión de PD-L1.

Además, los datos presentados en ESMO 2016 muestran un beneficio de supervivencia global continuado con KEYTRUDA® (pembrolizumab) en comparación con quimioterapia con un seguimiento prolongado en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico tratados previamente. Los resultados presentados del estudio KEYNOTE-010 incluyen mejoría en los datos de calidad de vida relacionada con la salud y los resultados de supervivencia global y supervivencia libre de progresión a los 18 meses en pacientes previamente tratados cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación del porcentaje de tumores mayor o igual al 1%). A todo esto, la FDA ha aprobado pembrolizumab como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico en pacientes cuyos tumores tienen una elevada expresión del PD-L1 (puntuación del porcentaje del tumor [TPS, por sus siglas en inglés] del 50% o más) sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK.

Referencias
1. Gloria Pascual, Alexandra Avgustinova, Stefania Mejetta, Mercé Martín, Andrés Castellanos, Camille Stephan-Otto Attolini, Antoni Berenguer, Neus Prats, Agustí Toll, Juan Antonio Hueto, Coro Bescós, Luciano Di Croce & Salvador Aznar Benitah. Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36. Nature (2016): Doi: 10.1038/nature20791
2. National Institutes of Health. Olaparib Treatment in BRCA Mutated Ovarian Cancer Patients After Complete or Partial Response to Platinum Chemotherapy. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01874353. Last accessed October 2016.
3. Ficha técnica de osimertinib: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004124/WC500202022.pdf