Redacción Farmacosalud.com

Investigadores de diversos grupos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) han coordinado el primer estudio epidemiológico de enfermedades mitocondriales a nivel global de España mediante la recogida de datos de los casos diagnosticados. Los 39 centros participantes en el trabajo han notificado 2.761 pacientes con mutaciones patogénicas en 140 genes, tanto del DNA nuclear como del DNA mitocondrial. El 57% de estas personas eran niños. Si bien en este estudio se ha confirmado que hay una prevalencia algo mayor de estas dolencias en población infantil, también se ha visto que “las enfermedades mitocondriales afectan tantos a niños como a adultos”, afirma el Dr. Marcello Bellusci, investigador del CIBERER y del Hospital 12 de Octubre de Madrid. “Las enfermedades minoritarias, especialmente las metabólicas hereditarias, han estado durante muchos años investigadas por pediatras y neuropediatras, mientras que los adultos han estado menos considerados”, explica Bellusci. Esto ha sido así porque las formas pediátricas son frecuentemente más graves e invalidantes, debido al hecho de que afectan desde una fase precoz y pueden limitar significativamente el desarrollo normal de las funciones del organismo.

“De todas formas -advierte-, también en edad adulta hay enfermedades graves e invalidantes que pueden conllevar discapacidad grave y hasta el fallecimiento del paciente. Hace falta investigar y cuidar a los enfermos en las dos etapas de la vida, conociendo las diferencias genéticas y clínicas de cada una”.

Deficiente funcionamiento de las centrales energéticas de las células
Las afecciones mitocondriales son un grupo heterogéneo de patologías raras provocadas por mutaciones genéticas que impiden el correcto funcionamiento de las mitocondrias, que son las centrales energéticas de las células. Estas patologías pueden estar producidas por mutaciones en algún gen del DNA del núcleo de las células (DNA nuclear) o en el DNA que hay en las mismas mitocondrias (DNA mitocondrial). Es un grupo de enfermedades crónicas con una alta variabilidad que, en muchos casos, son incapacitantes. La mayor parte de ellas se inicia en la infancia, aunque son relativamente frecuentes las que aparecen en etapas adultas.

En la edad pediátrica, los fenotipos clínicos más frecuentes son el Síndrome de Leigh y los síndromes de Pearson y de Kearns-Sayre. Se trata de enfermedades neurodegenerativas que pueden afectar a varios órganos como el corazón, la retina, el oído o las glándulas endocrinas. “Los niños, generalmente tras una fase más o menos larga de bienestar, presentan eventos neurológicos agudos/subagudos que determinan la pérdida de fuerza muscular, de coordinación, de capacidad para tragar y andar… necesitan valoraciones de múltiples especialistas y pueden sufrir dolor crónico”, detalla el investigador. Son enfermedades genéticas que aparecen de novo o que se heredan de padres portadores sanos.

Tanto en niños como en adultos, es también muy frecuente el síndrome MELAS y otras patologías similares asociadas a la mutación mitocondrial m.3243A>G. “En este caso, es muy triste ver que muchos miembros de una familia suelen heredar esta mutación y que suele haber varios enfermos en el mismo núcleo familiar, si bien la gravedad puede ser diferente en cada uno de ellos”, señala el Dr. Bellusci. Los pacientes con estas mutaciones presentan diabetes, sordera, debilidad muscular e ictus cerebrales de repetición. Aunque en las enfermedades mitocondriales es característico ver un aumento del ácido láctico en sangre o en otros fluidos corporales, en algunos casos los valores de esta sustancia pueden ser normales.

Patologías que pueden causar la muerte en los primeros días de vida
Se trata de patologías en general graves, para las cuales no se dispone de tratamientos eficaces para frenar o parar su evolución, y que pueden causar la muerte del enfermo, en algunos casos en los primeros días de vida. “No pudimos en este trabajo aclarar cuántos fallecimientos se produjeron secundariamente a las enfermedades mitocondriales en España en el periodo de estudio. Esperamos hacerlo en el futuro. Esta ha sido la primera de una serie de iniciativas que desde CIBERER queremos llevar a cabo para conocer más y mejor el impacto de las enfermedades mitocondriales en España, con la esperanza de poder organizar mejor las respuestas sanitarias y favorecer la investigación y el acceso de los pacientes a ensayos clínicos internacionales con nuevos fármacos”, sostiene.

La frecuencia de estos trastornos ha sido escasamente documentada y sólo unos pocos estudios en el mundo la han analizado en áreas geográficas específicas. El nuevo trabajo, en el que han participaron 39 hospitales y centros de referencia diagnóstica de España, ha recogido datos de 49 de las 50 provincias españolas. La incidencia registrada gira en torno a 100 nuevos casos al año. La investigación ha sido coordinada por Rafael Artuch y Abraham Paredes, del Institut de Recerca Sant Joan de Déu de Barcelona; Julio Montoya y Eduardo Ruiz Pesini, de la Universidad de Zaragoza, y Miguel Ángel Martín y el propio Dr. Bellusci, del Hospital 12 de Octubre de Madrid. Todos ellos forman parte del CIBERER.

La implementación de la NGS, un gran avance
En el estudio, publicado en la revista ‘Genes’, se han recogido los casos diagnosticados durante el período 1990-2020 en hospitales y centros de referencia a nivel nacional. Esta iniciativa tiene como objetivo ser el primer paso para la consolidación de un registro español de enfermedades mitocondriales supervisado por el CIBERER en el marco del Registro de Enfermedades Genéticas y de Baja Prevalencia (GenRaRe). Con el fin de facilitar la difusión de información y la colaboración con otras bases de datos de enfermedades mitocondriales en el futuro, las variables del repositorio español han sido consensuadas con un registro internacional que ya está funcionando.

Según Bellusci, por ahora es muy complicado que esos 2.761 casos de enfermedades mitocondriales y los 100 nuevos casos anuales documentados en España puedan compararse con las cifras obtenidas en otros países: “existen muy pocos estudios a nivel mundial que hayan podido reclutar los casos de todo un país para podernos comparar. Se trata de estudios complejos y las características de la organización sanitaria de cada país hacen que cada lugar adopte su estrategia para conseguir el objetivo perseguido. Los resultados no son comparables con todos los trabajos realizados hasta ahora. Si cotejamos nuestro estudio con un reciente estudio japonés, bastante similar en cuanto a la metodología empleada, vemos que el número de casos identificados es bastante similar, considerando la diferencia de población entre los dos países”. “Por otro lado -expone el científico-, creemos que podría haber una diferencia más significativa en relación al tipo de enfermedades mitocondriales más frecuentes en cada país, considerando que la definición de enfermedades mitocondriales incluye más de 300 entidades clínicas diferentes”.

Para el Dr. Bellusci, además, el primer estudio epidemiológico español ha servido para “demostrar el gran avance que ha significado la implementación de la NGS (Next Generation Sequencing), una técnica genética que permite secuenciar la parte más interesante (los expones) del patrimonio genético de las células. Después de 2014, cuando esta técnica se difundió en la mayoría de centros de referencia en España, han sido 5 veces más tanto los casos como el número de genes afectados identificados. Creemos que todavía no hemos terminado de observar este aumento (el incremento va a seguir en los próximos años)”.

El nuevo estudio ha sido realizado con el apoyo de la asociación de pacientes con enfermedades mitocondriales AEPMI y la Fundación Ana Carolina Díez Mahou, que desde hace muchos años ayudan a la investigación de las enfermedades mitocondriales en España.

Referencia
Bellusci M, Paredes-Fuentes AJ, Ruiz-Pesini E, Gómez B, MITOSPAIN Working Group, Martín MA, et al. The Genetic Landscape of Mitochondrial Diseases in Spain: A Nationwide Call. Genes. 2021:12(10), 1590. https://doi.org/10.3390/genes12101590