Redacción Farmacosalud.com

Un análisis de sangre permite detectar ahora la presencia de varias mutaciones genéticas implicadas en el cáncer de pulmón más frecuente. Se trata de alteraciones cuya detección es fundamental a la hora de seleccionar el tratamiento más eficaz y de conocer el pronóstico de la enfermedad y cuyo análisis se realiza actualmente mediante citologías y biopsias del tejido tumoral. Un equipo de investigadores de la Clínica Universidad de Navarra (Pamplona) y del CIMA (Centro de Investigación Médica Aplicada) han analizado, en el ADN circulante obtenido de una muestra de sangre, varias mutaciones del gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (de células no pequeñas), un tumor que supone entre el 85% y el 90% de todos los cánceres de pulmón.

El Servicio de Bioquímica de la Clínica Universidad de Navarra ha incorporado ya esta técnica a su cartera de servicios en colaboración con el CIMA LAB Diagnostics de la Universidad de Navarra. Los autores de este estudio científico, dirigidos por los doctores Álvaro González Hernández (director Laboratorio Bioquímica de la Clínica) y José Luis Pérez Gracia (codirector Unidad Central de Ensayos Clínicos), han sido los doctores Estíbaliz Alegre del Laboratorio de Bioquímica de la Clínica y Juan Pablo Fusco, del Departamento de Oncología, entre otros. El trabajo ha recibido recientemente un galardón durante la reunión anual de la Asociación Americana de Química Clínica celebrada en Filadelfia (Pensilvania, EE.UU.). Los resultados de la investigación acaban de difundirse en la revista científica ‘Tumor Biology’, publicación oficial de la Sociedad Internacional de Biología y Biomarcadores.

Distintas mutaciones, diferentes tratamientos
La presencia de mutaciones activadoras del EGFR permite seleccionar a los pacientes candidatos a recibir terapia con fármacos inhibidores de EGFR, que obtienen mejor respuesta que la quimioterapia tradicional. Por el contrario, la presencia de la mutación p.T790M en ese mismo gen se relaciona con la resistencia a dichos tratamientos. En el presente estudio, realizado en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones del gen EGFR, han conseguido detectar dichas mutaciones en ADN circulante obtenido de muestras de sangre. El análisis del ADN circulante en sangre periférica se ha realizado mediante la técnica de PCR digital, prueba con una alta sensibilidad que permite detectar 1 copia mutada entre 20.000 copias no mutadas.

El ADN circulante es material genético que liberan todas las células -tanto las sanas como las tumorales- a los fluidos corporales, incluido el torrente sanguíneo. Este ADN refleja a nivel molecular las características de las células de las que proviene. Por ello, su análisis en una muestra de sangre permite obtener información molecular del tumor que se estudia. Además, el ADN refleja las mutaciones presentes en todo el tumor, no sólo en una muestra del tumor conseguida mediante biopsia o citología, “se trata de una visión más representativa de todo el tumor, más global”, describe la Dra. Estíbaliz Alegre.

Diferencias del ADN circulante frente a la biopsia
El método convencional para la detección de estas mutaciones mediante biopsias o citologías presenta el inconveniente de la dificultad de obtención de las muestras y de la invasividad de los procedimientos necesarios para obtenerlas. En comparación, el análisis del ADN circulante es una prueba no invasiva que permite realizar análisis periódicos para conocer la evolución de la enfermedad en el enfermo. Por tanto, este análisis puede ser un importante complemento a las biopsias y citologías en el manejo de los pacientes oncológicos. Con la PCR digital se ha conseguido, además, detectar en sangre mutaciones no localizadas previamente en las muestras de tumor analizadas. Este hecho puede deberse a la heterogeneidad de este tipo de tumores, que hace que distintas zonas del tejido tumoral puedan presentar diferentes mutaciones y que, por tanto, el tumor presente alteraciones no localizadas en la zona en la que se ha obtenido la muestra de biopsia.

La investigación ha revelado también que, gracias a la técnica de PCR digital, es posible cuantificar el número de copias genéticas mutadas (con la alteración) y no mutadas. “En este trabajo hemos observado que cuanto mayor es el número de copias mutadas detectadas en plasma, peor pronóstico presenta la enfermedad. Pero también hemos comprobado que a mayor número de copias no mutadas también empeora el pronóstico”, advierte la Dra. Alegre. “Esto parece indicar que en el tumor se produce una amplificación del gen, de forma que se liberan a circulación mayor cantidad de copias de ese gen, por lo que cuanto más copias mutadas o no mutadas circulen, peor pronóstico presentará ese paciente”.

Detectar la enfermedad antes de que se “vea”
El análisis del ADN circulante en sangre periférica se realiza mediante la técnica de PCR digital, “una prueba tremendamente sensible y muy específica que nos permite detectar alteraciones propias del tumor en cualquier tipo de fluido del paciente: sangre, orina, lavado broncoalveolar….”, detalla la directora de la Unidad de Genética Clínica de la Clínica, la Dra. Ana Patiño. Por tanto, precisa, “no es un procedimiento invasivo, se puede repetir cuantas veces sea necesario y resulta muy rentable porque se puede realizar de manera seriada para realizar el seguimiento del paciente”.

La gran ventaja que ofrece esta técnica diagnóstica reside en que es capaz de detectar la enfermedad, antes de que sea descubierta mediante una prueba radiológica. “Habitualmente ocurre que los pacientes que progresan de su enfermedad sólo son diagnosticados cuando una prueba de imagen estándar puede detectar el nuevo tumor; sin embargo, con este tipo de técnicas tan sensibles podemos hacer un seguimiento estrecho del paciente y adelantarnos al diagnóstico convencional, detectando la enfermedad en un momento en el que aún no le supone un problema grave de salud”.

Identificar las alteraciones moleculares permite aplicar terapias personalizadas
“La identificación de alteraciones moleculares permite administrar ya terapias personalizadas para distintos tipos de cáncer”, asegura el Dr. Hilario Mata, director de Programas Globales del MD Anderson Cancer Center Houston (Estados Unidos), durante el I International Workshop on Genomic Testing in Cancer, celebrado en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra. Cerca de 200 especialistas de todo el mundo se han reunido en Pamplona para participar en este encuentro internacional organizado por la Clínica Universidad de Navarra, el MD Anderson Cancer Center Houston (Estados Unidos), el CIMA y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IDISNA).

Uno de los avances más importantes en el abordaje del paciente oncológico ha sido el desarrollo de técnicas de diagnóstico genético. Según el experto, “hace unos años nos encontrábamos con pacientes con un mismo cáncer que respondían de forma diferente al mismo tratamiento. Durante la última década hemos asistido a una revolución tecnológica y ya podemos evaluar la conformación genética de un individuo y decidir si un fármaco va a ser efectivo en distintos tipos de cáncer, como ocurre en los tumores de mama. Esto ahorra mucho tiempo, reduce costes y puede salvar más vidas. La medicina de precisión ya es una realidad gracias a la combinación de investigación básica y clínica, una estrategia que ha permitido la puesta en marcha de múltiples ensayos clínicos en todo el mundo con un único fin: el beneficio del paciente”.

Uno de los ejemplos en los que la terapia dirigida se ha instaurado en la práctica clínica es el cáncer de pulmón. Según el Dr. Ignacio Wistuba, director del Departamento de Patología Molecular Traslacional del MD Anderson Cancer Center Houston (Estados Unidos) y coorganizador del encuentro, “el diagnóstico molecular del cáncer de pulmón forma parte ya de la rutina asistencial. Junto al diagnóstico histológico del tipo de tumor, a través de una biopsia de tejido, el patólogo preserva material para el diagnóstico de mutaciones genéticas. De este modo, se puede determinar si una terapia disponible es útil para un determinado paciente. Además, debido a que se han descubierto mecanismos moleculares de resistencia a dichas terapias, en muchos casos es necesaria una nueva biopsia después del tratamiento”.

La inmunoterapia está cambiando la forma de tratar ciertos tumores
La innovación en los tratamientos inmunoterápicos contra el cáncer ha permitido dar la vuelta al pronóstico de muchos tipos de cáncer, que han logrado cifras de supervivencia impensables hace unos años. Para revisar estos últimos avances y los nuevos retos que plantean al sistema sanitario, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en colaboración con MSD en España, ha organizado el VIII Seminario de Periodistas Curar y Cuidar en Oncología dedicado en esta edición a la “Innovación, Acceso y Sostenibilidad en el tratamiento del cáncer”.

La Dra. Ruth Vera, vicepresidenta de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), ha sido la encargada de abrir este encuentro ya tradicional con la prensa en el que la inmunoterapia en cáncer se ha puesto como ejemplo de cómo las nuevas terapias oncológicas “han cambiado la forma de entender y tratar ciertos tipos de tumores”; con un claro impacto no sólo en la supervivencia de los pacientes, “sino también en su calidad de vida y, algo fundamental, un impacto positivo en los efectos adversos relacionados, que de forma general son más moderados que los de los tratamientos convencionales”. Vera, jefa de Servicio de Oncología Médica del  Complejo Hospitalario de Navarra, destaca los nuevos fármacos inmunomoduladores como ejemplo de “una de las grandes revoluciones terapéuticas de los últimos años. El paradigma de que sea nuestro propio sistema inmune el que detenga y frene el crecimiento de un tumor parece hoy por fin una realidad en muchos tumores sólidos y sin duda es una potente línea de investigación de cara al futuro”.

Crizotinib, aprobado para el cáncer de pulmón avanzado ROS1 positivo
Por otro lado, Xalkori® (crizotinib) ha recibido la indicación de la Comisión Europea para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón avanzado de célula no pequeña (CPCNP)  ROS1 positivo, tras su aprobación en el pasado mes de marzo en Estados Unidos. Hasta la fecha, crizotinib en la Unión Europea estaba disponible para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP en fase avanzada ALK+. Con esta aprobación, Xalkori® se convierte en la primera y única terapia dirigida basada en biomarcadores indicada para pacientes con CPCNP avanzado que tengan la translocación  ALK o ROS1 en la Unión Europea y Estados Unidos, informa Pfizer.

El cáncer de pulmón es actualmente el cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial, tanto en hombres como en mujeres. Tradicionalmente, se ha asociado a una elevada mortalidad en varones aunque debido al aumento del hábito tabáquico en mujeres, los datos se han ido igualando en ambos sexos. Con el fin de estudiar el impacto del incremento de mujeres fumadoras, y en el marco del 49º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), celebrado en Granada, se ha presentado una investigación enfocada a analizar la evolución de las pacientes de sexo femenino registrada en las dos últimas décadas. El estudio “¿Cómo ha cambiado el cáncer de pulmón en las mujeres en los últimos años?” ha sido realizado por la Dra. Ana Gómez Larrauri, neumóloga, miembro de SEPAR y primer firmante de este trabajo, que es descriptivo y retrospectivo.

Los datos se recogieron de dos cohortes de mujeres diagnosticadas con neoplasia pulmonar primaria en el Hospital Universitario de Araba, entre los años 2000 a 2002 y del año 2011 al 2013. Los resultados principales de esta investigación concluyen que no hay diferencias significativas entre los estadios operables e inoperables de cáncer de pulmón en ambas décadas, siendo el estadio IV donde se diagnostican la mayoría de los tumores. “Aunque la mayoría de los tumores se siguen diagnosticando en el estadio IV, actualmente han incrementado los diagnósticos de cáncer de pulmón en estadios tan iniciales como es el estadio IA. Otro dato a destacar es que el porcentaje de fallecimientos por cáncer de pulmón en mujeres se ha reducido de forma significativa, de un 60% a un 31,8%, a pesar de que la mortalidad no ha cambiado”, asegura la Dra. Gómez Larrauri.

Atezolizumab logra mayor supervivencia que la quimioterapia
Por su parte, la compañía Roche ha presentado datos positivos del estudio fundamental de fase III OAK de la inmunoterapia Tecentriq® (Atezolizumab) en el congreso anual de 2016 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se celebra en Copenhague (Dinamarca). En el estudio, la supervivencia mediana de los pacientes tratados con Tecentriq® fue de 13,8 meses, 4,2 meses más que los tratados con quimioterapia basada en docetaxel (mediana de supervivencia global: 13,8 meses frente a 9,6 meses; razón de riesgos instantáneos o hazard ratio = 0,73, intervalo de confianza del 95 % = 0,62-0,87), con independencia del nivel de expresión del ligando 1 de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-L1).

En el estudio OAK se evaluó a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) cuya enfermedad había progresado después de una o más quimioterapias con derivados del platino o durante las mismas (tratamiento de segunda y tercera línea). En dicho estudio, se incluyó a pacientes independientemente de su nivel de expresión del PD-L1, así como con tumores escamosos y no escamosos. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados en anteriores estudios con Tecentriq®.