Dr. Luis Alejandro Pérez de Llano

1. INTRODUCCIÓN
Clásicamente, el tratamiento del asma ha estado fundamentado en el uso de corticoides inhalados (CI) con o sin la combinación de un beta-agonista de acción prolongada (LABA). Sin embargo, esta estrategia terapéutica puede ser insuficiente para una considerable proporción de pacientes. Así, en un estudio español que incluyó 1363 pacientes con asma, se pudo comprobar que, de acuerdo con la clasificación de control de la GINA (Global Initiative for Asthma), solo el 13,6 % de los pacientes estaba controlado, el 34,2 % parcialmente controlado y el 52,3 % mal controlado¹. Estas cifras ponen de relieve la necesidad de incorporar nuevos tratamientos para el asma o de adoptar enfoques diferentes que permitan lograr el control en un mayor porcentaje de asmáticos. En una situación clínica en la que un paciente no está bien controlado con dosis no altas de CI/LABA, antes de la prescripción de un biológico, solo caben tres alternativas² (Figura 1).

Las guías internacionales recomiendan, por lo general, aumentar la dosis de CI en este escenario^3,4, sin tener en cuenta que la biología del asma es compleja y que no todos los pacientes expresan una inflamación bronquial T2. Además, se obvia el hecho de que los CI son moléculas diferentes, con propiedades farmacológicas dispares (afinidad por el receptor, biodisponibilidad, etc.) y que es posible controlar a un paciente simplemente cambiando los componentes de la combinación por otros más potentes. Por último, la adición de un anticolinérgico a la combinación CI/LABA puede lograr una significativa mejoría clínica en muchos casos. Esta revisión narrativa se centra en esta última opción.

2. FUNDAMENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA TRIPLE TERAPIA (TT): LOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS DE LARGA DURACIÓN EN EL ASMA (LAMA)
Dado que el tratamiento estándar del asma se compone de la combinación CI/LABA, la innovación de la TT reside en la adición de un LAMA.

La acetilcolina (Ach) es el neurotransmisor parasimpático predominante en las vías respiratorias y es liberada por las neuronas de la vía aérea y células no neuronales, como las células epiteliales de las vías respiratorias. La Ach se une a los receptores muscarínicos M1, M2 y M3, que se encuentran en las células epiteliales de las vías respiratorias, las células musculares lisas y las glándulas submucosas. La unión de la Ach a los receptores muscarínicos desencadena una serie de efectos relevantes en la fisiopatología del asma, incluida la broncoconstricción, aumento de la secreción de moco e inflamación de las vías respiratorias⁵.

La inflamación de las vías respiratorias estimula las células no neuronales y las neuronas vagales para liberar Ach, lo que provoca una hiperreactividad de las vías respiratorias. El remodelado de las vías respiratorias, que implica cambios estructurales de las vías respiratorias, como metaplasia de células caliciformes, engrosamiento del músculo liso y depósito de matriz extracelular, también está influenciado por el sistema colinérgico, como se ha visto en estudios preclínicos. Además, la plasticidad neuronal (la capacidad del sistema nervioso para cambiar la estructura, la función y las conexiones en respuesta a estímulos intrínsecos y extrínsecos) puede manifestarse en el asma a través de un aumento de la densidad de los ganglios parasimpáticos, con el consiguiente aumento de la liberación de Ach y un aumento del tono colinérgico (Figura 2)⁶.

Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos, de los cuales los 3 primeros (M1, M2 y M3) están presentes en las vías aéreas en humanos y tienen diferentes funciones fisiológicas:

• Receptores M1: están ampliamente distribuidos en los ganglios parasimpáticos y regulan la transmisión colinérgica.
• Receptores M2: se encuentran en las uniones neuromusculares de la musculatura lisa de la vía aérea y regulan un feedback negativo para reducir la transmisión de acetilcolina.
• Receptores M3: se expresan en las células musculares lisas pulmonares regulando la contracción, y en las glándulas submucosas regulando la secreción de moco.

En consecuencia, los broncodilatadores antimuscarínicos deben tener más afinidad por los M1 y M3, y menos por los M2.

3. DIFERENTES FORMAS DE TRIPLE TERAPIA EN ASMA. TRIPLE TERAPIA EN UN ÚNICO INHALADOR (SITT) Y TRIPLE TERAPIA EN MÚLTIPLES INHALADORES (MITT)
En el momento de prescribir la denominada TT, compuesta por CI/LABA/LAMA, podemos elegir entre la TT con inhalador múltiple (MITT, acrónimo por las iniciales en inglés) o la TT combinada de dosis fija con un solo inhalador (SITT, acrónimo por las iniciales en inglés), a menudo denominadas TT abierta y cerrada, respectivamente.

Actualmente, tanto para la SITT como para la MITT, existen múltiples opciones disponibles en todo el mundo. En la Tabla I se exponen las presentaciones de SITT financiadas en España.

Los ensayos clínicos pivotales, doble ciego, ofrecen resultados comparables para la MITT y la SITT, pero hay motivos para temer que la MITT presente problemas de adherencia cuando se emplea tal como se describe en los ensayos clínicos y como se emplea en la práctica clínica habitual. Averell y cols. Informaron de las consecuencias de añadir un LAMA a un régimen de CI/ LABA en una numerosa cohorte de pacientes; el 16 % cambió inmediatamente a monoterapia con LAMA, y de los que iniciaron correctamente la TT abierta, aproximadamente la mitad interrumpieron el tratamiento con CI/LABA en los 6 meses siguientes⁷.

Busse y cols., en un estudio retrospectivo que incluyó más de 6000 pacientes que empezaron TT, hallaron que los pacientes que iniciaban SITT tenían un 31 % más de probabilidades de cumplir el tratamiento (proporción de días “cubiertos”, es decir, proporción de retirada de la receta en farmacia sobre el total de días de prescripción: 40,6 % frente al 31,3 %) y un 49 % más de probabilidades de ser persistentes (25,9 % frente al 15,1 %) que los que iniciaban MITT. Aunque se observaron diferencias relativas entre SITT y MITT en términos absolutos, ambos grupos demostraron una adherencia subóptima⁸. No sabemos si la ventaja en cumplimiento se debe al único dispositivo de inhalación o la periodicidad de dosis (cada 24 h). Además, merece la pena destacar que el uso de SITT es más barato que el uso de los componentes por separado.

Contra esta ventaja del dispositivo único, la MITT tiene la ventaja de permitir un ajuste más fino de la dosis de CI, y de una mayor disponibilidad de moléculas y dispositivos. Son necesarios estudios en vida real para clarificar qué opción es la mejor.

4. EFICACIA CLÍNICA DE LA TRIPLE TERAPIA EN ASMA
La eficacia de añadir un LAMA (tiotropio) a una combinación de CI/LABA en forma de MITT fue demostrada a partir de una serie de estudios clínicos^9-12. En general, la adición de tiotropio aumentó el FEV₁, redujo exacerbaciones y mejoró el control del asma.

En lo referente a la SITT, los ensayos clínicos disponibles en la actualidad indican que es una alternativa terapéutica con un perfil de seguridad y eficacia adecuados en pacientes con asma mal controlada a pesar del tratamiento con CI/LABA^13-16. Existen algunas diferencias en los resultados obtenidos entre las tres combinaciones diferentes de SITT disponibles en la actualidad debido a los distintos agentes farmacológicos, sus combinaciones y/o sistemas de administración, y también debido al diferente diseño de los estudios, pero la relación eficacia/riesgo, globalmente favorable, tiene importantes implicaciones en la práctica clínica, tanto para los pacientes como para los médicos prescriptores (Tabla II).

De todos estos estudios, y de un metanálisis que los analiza en conjunto, se pueden extraer las siguientes conclusiones¹⁷:

• Altas dosis de SITT son igualmente efectivas que la combinación en MITT (ICS/LABA + tiotropio) en cuanto a reducción de exacerbaciones.
• Altas dosis de SITT son más efectivas que “dosis medias” de SITT en cuanto a reducción de exacerbaciones.
• Dosis medias de SITT son igualmente efectivas que la combinación CI/LABA a dosis altas para reducir exacerbaciones. Esto es importante, porque puede resultar en la utilización de menores dosis de CI.
• Dosis medias de SITT mejoran el FEV₁ significativamente más que dosis altas de CI/LABA.
• Dosis altas de SITT mejoran el FEV₁ significativamente más que dosis medias de SITT. Esto permite inducir un cierto efecto del tratamiento antinflamatorio sobre la función pulmonar que ya conocemos a partir de los estudios iniciales con CI como monoterapia.
• Dosis altas de SITT mejoran significativamente los síntomas respecto a la combinación CI/LABA a dosis medias o altas. Dosis medias de la SITT mejoran significativamente los síntomas respecto a las dosis medias de CI/LABA, pero no sobre las dosis altas de CI/LABA. Las mejorías en los síntomas son modestas; en la mayor parte de los casos no alcanzan la diferencia mínima clínicamente relevante.

Así pues, en resumen, parece que la dosis de corticoides es relevante, y que el uso de SITT a dosis altas supone mayor eficacia en la reducción de exacerbaciones y mayor incremento del FEV₁ en comparación con dosis medias de SITT.

5. LA TRIPLE TERAPIA EN LAS GUÍAS DE TRATAMIENTO DEL ASMA
• La Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) sitúa la TT como alternativa a partir del escalón 4. Es decir, si el paciente no está controlado con dosis medias de CI/LABA (escalón 4), se puede introducir un LAMA (como MITT o SITT). Aclara que “no obstante, esta opción no se ha comparado con la estrategia habitual de aumentar la dosis de GCI en la combinación GCI + LABA, de probada eficacia en la prevención de las exacerbaciones graves, por lo que la TT en este escalón (4) es difícil de posicionar hasta que no se realicen estudios adecuados”. En el escalón 5, el tratamiento de elección es dosis altas de CI en combinación con LABA y se dice textualmente que “en pacientes que no estén bien controlados con la combinación de un GCI a dosis altas y un LABA y que tengan un FEV₁/FVC postbroncodilatador ≤ 70 %, la adición de tiotropio (en diferentes inhaladores) o glicopirronio (en inhalador único) como tratamiento de mantenimiento ha demostrado mejorar la función pulmonar y reducir las exacerbaciones”³. Es decir, se recomienda la TT si existe una obstrucción bronquial persistente, algo que, como se expondrá más adelante, es controvertido.

• La estrategia de la GINA es similar, y aconseja el uso de TT a partir del escalón 4 con la adición de un LAMA a la combinación CI/LABA a dosis media, en un inhalador aparte, en niños > 6 años o como SITT en ≥ 18 años, en asmáticos que siguen mal controlados⁴. No especifica en qué condiciones puede ser preferible aumentar la dosis del CI u optar por la TT.

• La National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) es incluso menos concreta en sus recomendaciones sobre el uso de la TT en asma. Textualmente: “en individuos de 12 años o más con asma persistente mal controlada, el comité de expertos recomienda de forma condicional añadir un LAMA a la combinación CI/LABA respecto a continuar con la misma dosis de CI/LABA”. Se cataloga como una recomendación de moderada evidencia¹⁸.

6. IDENTIFICACIÓN DEL CANDIDATO IDÓNEO PARA TRIPLE TERAPIA
Se han llevado a cabo intentos para caracterizar qué pacientes podrían beneficiarse de la TT en mayor medida, pero el análisis de subgrupos de diferente gravedad del asma según la frecuencia de las exacerbaciones (< 1 exacerbación previa frente a ≥ 1 exacerbaciones previas), la edad (< 18 años frente a ≥ 18 años), los antecedentes de tabaquismo, la dosis y el tipo de CI de la intervención o del comparador, el tipo y la dosis de LAMA, o el fenotipo inflamatorio (asma de tipo T2 alto frente a asma de tipo T2 bajo definido por el recuento de eosinófilos en sangre periférica) no revelaron ninguna diferencia estadísticamente relevante para desvelar esta cuestión¹⁹.

Un análisis pormenorizado de los resultados del estudio CAPTAIN muestra que el aumento de CI es más eficaz para reducir el riesgo de exacerbaciones, y añadir un LAMA lo es más para mejorar función pulmonar y mejorar síntomas en pacientes que no están controlados con una combinación de CI/LABA¹⁶. Tomado al pie de la letra, parecería razonable aumentar la dosis del CI si la persistencia de exacerbaciones es el objetivo terapéutico en un paciente concreto y añadir un LAMA si el objetivo son síntomas y obstrucción bronquial, pero esto debe ser demostrado de una forma fehaciente.

Por el contrario, un análisis post hoc del estudio IRIDIUM mostró que los niveles basales de eosinófilos (< 300 células/μl y ≥ 300 células/μl) no influían en la eficacia de las dosis altas de MF/IND/GLY frente a las dosis altas de MF/IND y FLU/SAL, en términos de mejora del FEV1 medio y reducción de la tasa de exacerbación²⁰. Además, el análisis post hoc de los ensayos TRIMARAN y TRIGGER no mostró ninguna relación entre los niveles basales de eosinófilos y la eficacia de BDP/FF/GLY en la prevención de exacerbaciones moderadas o graves²¹.

En la práctica clínica habitual es frecuente que los médicos consideren la prescripción de TT en pacientes con obstrucción bronquial persistente a pesar del tratamiento con CI/LABA. Esto tiene cierta lógica, al fin y al cabo, se trata de añadir otro broncodilatador. Sin embargo, otro análisis post hoc del estudio IRIDIUM evaluó la eficacia de la TT compuesta por MF/IND/GLY en pacientes con obstrucción bronquial reversible, o no, tras la administración de un broncodilatador. Concluyeron que, en comparación dosis altas de MF/IND y dosis altas de FLU/SAL, la TT era eficaz para reducir exacerbaciones y mejorar el FEV₁, independientemente de si el paciente tenía una obstrucción persistente o reversible al inicio del estudio²².

En resumen, hoy por hoy no es posible identificar subtipos de asmáticos que se puedan beneficiar más o menos de la TT. Las características clínicas, demográficas, inflamatorias o funcionales no son determinantes para la decisión médica de prescribir o no TT.

7. RIESGOS POTENCIALES DEL USO DE LA TRIPLE TERAPIA
Una vez que se demostró la seguridad del uso de CI/LABA en el asma, el potencial riesgo de efectos adversos proviene del uso de un LAMA. Más allá de la precaución que se debe tener en casos de retención urinaria y glaucoma, los ensayos clínicos no han mostrado un aumento de efectos adversos graves²³. Un metanálisis sobre datos de 7204 pacientes asmáticos procedentes de los estudios CAPTAIN, IRIDIUM, TRIMARAN y TRIGGER, concluyó que la SITT, en comparación con combinaciones IC/LABA, no aumentó el riesgo efectos adversos graves totales (RR 0,99; IC del 95 %: 0,83-1,18) ni de efectos adversos cardiacos (RR 0,74; IC del 95 %: 0,39-1,40), mientras que el análisis de sensibilidad realizado para resolver la heterogeneidad dio como resultado un aumento del riesgo de efectos adversos vasculares (RR 3,23; IC del 95 %: 1,05-9,90; p < 0,05)²³. En consecuencia, la TT se caracteriza por un perfil de seguridad favorable y pocos inconvenientes potenciales que, sin embargo, merecen ser investigados en el futuro.

Otro potencial efecto indeseado del tratamiento con TT podría ser el retraso en la prescripción de un biológico. Se han revelado datos, procedentes de registros internacionales de asma grave, que inducen a pensar que la duración de la enfermedad, y quizás el retraso en el inicio de un tratamiento biológico, son factores que dificultan el logro de una respuesta completa cuando esta terapia es utilizada²⁴. Se necesitan estudios sobre TT en vida real para determinar si esta es capaz de mantener un control total del asma a largo plazo, y también para investigar si, a pesar de un correcto control clínico, existe un riesgo de pérdida acelerada de función pulmonar en determinados pacientes. A falta de dichos estudios, la conducta más razonable en este momento sería no esperar a indicar el biológico si no se logra el control con TT a los 4-6 meses, y vigilar la trayectoria de la función pulmonar en cada individuo.

8. POSIBLE POSICIONAMIENTO FUTURO DE LA TRIPLE TERAPIA. CUESTIONES SIN RESOLVER
De todo lo anteriormente expuesto, se puede deducir que la TT (MITT o SITT) es una estrategia eficaz para pacientes que no están bien controlados con dosis medias de la combinación CI/LABA. No obstante, quedan algunos puntos por aclarar:

• Uno de ellos es la duración del control alcanzado con la TT. Los ensayos clínicos publicados hasta la fecha tienen una duración limitada a un máximo de 52 semanas, y es necesario saber si esta estrategia puede prevenir el uso de biológicos a largo plazo en el contexto de la práctica clínica habitual. A este respecto, la SOGAPAR (Sociedade Galega de Patoloxía Respiratoria) está llevando a cabo un estudio retrospectivo, multicéntrico, con el objetivo de investigar la eficacia a largo plazo de la TT (MITT o SITT), si evita la escalada del tratamiento (la adición de nuevos fármacos controladores, biológicos fundamentalmente) e identificar los factores relacionados con la persistencia de la respuesta en el tiempo (sujetos en los que la TT muestra mayor eficacia). También se podrá conocer qué porcentaje de pacientes con TT sufren pérdida acelerada del FEV₁ y si esta puede ocurrir en pacientes con buen control clínico. El estudio está en momento de reclutamiento activo y se prevé la inclusión de 385 pacientes que iniciaron TT.

• Otro aspecto que se debe investigar es cuál es la mejor estrategia en pacientes con biomarcadores de asma T2 alta (definida como > 300 eosinófilos/mm³ en valor actual, o 150 eosinófilos/mm³ en valor actual con un valor histórico ≥ 300 cels/ mm³, o bien un valor de óxido nítrico en aire exhalado: FENO ≥ 25 ppb en valor actual). Como hemos visto, las guías recomiendan como opción preferente aumentar la dosis de CI en los casos en los que la combinación de CI/LABA a dosis media no es suficiente para alcanzar el control. Demostrar que la TT es, al menos, tan efectiva como utilizar dosis altas de CI podría cambiar las pautas de prescripción, ya que se apostaría por una estrategia potencialmente más segura.

• La SEPAR ha iniciado el estudio TRICORDA para responder a esta cuestión. Es un estudio prospectivo, randomizado, abierto, multicéntrico (a realizar, en principio, en 53 unidades de asma en España), en “vida-real”, de 52 semanas de duración. Los participantes son randomizados para recibir bien dosis medias de CI/LABA/LAMA o dosis altas de CI/LABA. Se establecen visitas de seguimiento a las 12-16, 24-28 y 52 semanas después de la visita basal. Los investigadores serán libres de optimizar el tratamiento para lograr el control después de la primera visita de seguimiento. Los investigadores recogen las siguientes variables en la visita inicial: información demográfica, tabaquismo, antecedentes médicos personales, duración de la enfermedad asmática, comorbilidades, atopia, control del asma medido mediante el ACT, exacerbaciones graves en los 12 meses precedentes, calidad de vida relacionada con el asma (Mini-AQLQ), el Asthma Impairment and Risk Questionnaire (AIRQ™), el test de adherencia a inhaladores (TAI), retirada de medicación según receta electrónica y medicaciones concomitantes. Se mide el recuento de eosinófilos en sangre y la FENO). Se hace una espirometría y se determina la FENO. En las visitas de seguimiento se lleva a cabo una medición de espirometría y FENO y se recoge el número de exacerbaciones graves, cambios en el tratamiento, uso de corticoides sistémicos, ACT, Mini-AQLQ, AIRQ y TAI.

A la espera de los resultados de estos estudios, según el estado del arte actual, parece sensato adoptar una estrategia terapéutica basada en la identificación de objetivos terapéuticos para cada paciente concreto (exacerbaciones, uso de corticoides sistémicos, síntomas, función pulmonar) y en la adecuación del tratamiento al fenotipo inflamatorio existente. Esta estrategia debería tener en cuenta dos aspectos:

• Las dosis elevadas de propionato de fluticasona (≥ 500 μg/d) o equivalentes pueden provocar efectos secundarios²⁵.
• Los asmáticos con un perfil inflamatorio T2-bajo no responden a los corticoides²⁶.

De acuerdo con ello, se propone la estrategia terapéutica que se refleja en la Figura 3².

9. CONCLUSIONES
La TT inhalada (en su modalidad MITT o SITT) es una alternativa con un perfil de seguridad y eficacia que constituye una mejora en pacientes para los que una combinación CI/LABA a dosis media es insuficiente. Queda por investigar en la vida real en qué porcentaje de pacientes se logra el control con TT, la duración de esta respuesta, y si esta opción es la mejor en asmáticos de perfil T2-alto o lo es la prescripción de CI a dosis altas.

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