Redacción Farmacosalud.com

ENHERTU^® (trastuzumab deruxtecán), anticuerpo conjugado de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca, está ya disponible en todas las comunidades autónomas españolas como monoterapia indicada para el tratamiento de adultos con cáncer de mama con baja expresión de HER2 no resecable o metastásico que han recibido quimioterapia previa en el contexto metastásico, o han desarrollado recurrencia de la enfermedad durante o en los 6 meses siguientes a la finalización de la quimioterapia adyuvante.

La inclusión de esta terapia dirigida oncológica en el sistema de prescripción sucede a la aprobación de precio y financiación por parte de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos y Productos Sanitarios (CIPM) del Ministerio de Sanidad el pasado 26 de septiembre¹. Aproximadamente, el 60% de los casos de tumor mamario diseminado HER2 negativo expresan niveles bajos de HER2, definidos como una puntuación de 1+ en el análisis inmunohistoquímico (IHC) o como una puntuación IHC de 2+ y resultados negativos en la hibridación in situ (ISH)². Estos tumores HER2low constituyen una población heterogénea que incluye cánceres de mama con receptores hormonales positivos y negativos cuyo pronóstico y sensibilidad a los tratamientos sistémicos es variable.

“Un gran cambio en el abordaje de la patología”
El Dr. Vicente Peg, facultativo especialista en Anatomía Patológica en el Hospital Universitario Vall d'Hebron y coordinador del Grupo de Trabajo de Patología Mamaria de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP), explica que la reciente disponibilidad del nuevo fármaco para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-low “ha supuesto un gran cambio en el abordaje de la patología. En un contexto anterior, esta terapia estaba ya indicada para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, cuyo diagnóstico se realizaba a través de una clasificación dicotómica: positivo o negativo. Con el nuevo marco, se introduce un criterio diferente que va por grados del cero al uno³, lo que implica que pacientes que antes no se podían beneficiar de los tratamientos dirigidos contra HER2 sí pueden recibir ahora el medicamento”.

De esta manera, pacientes con baja expresión de HER2 también son candidatos para ser tratados con este anticuerpo conjugado dirigido específicamente a dicha diana terapéutica.

Una SLP de 9,9 meses frente a 5,1 meses
La disponibilidad de trastuzumab deruxtecán viene avalada por los resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos. Concretamente, el ensayo de fase 3 DESTINY-Breast04 demostró que el tratamiento redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50% frente al tratamiento de elección con quimioterapia (hazard ratio [HR] de 0,50; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,40-0,63; plow con receptores hormonales (RH) positivos o RH negativos. Se observó, además, una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 9,9 meses frente a 5,1 meses en los pacientes tratados con quimioterapia. Asimismo, se vio una disminución del 36% en el riesgo de muerte en comparación con la quimioterapia estándar (HR de 0,64; IC 95%: 0,49-0,84; p = 0,001), con una mediana de supervivencia global (SG) de 23,4 meses frente a 16,8 meses².

Según la Dra. María Vidal, oncóloga médica especialista en cáncer de mama del Hospital Clinic de Barcelona, las personas “tratadas en el estudio mostraron tasas de respuesta significativas: un porcentaje muy elevado de respuestas y pacientes que responden al tratamiento durante mucho tiempo. El anticuerpo conjugado ha demostrado ser más activo y casi duplicar el tiempo en el que las pacientes progresan (su enfermedad), con lo cual estamos ganando más meses de supervivencia. Aunque tiene algún efecto secundario que debemos tener en cuenta, cuando valoramos pros y contras, el beneficio del fármaco en cuanto a efectividad y tolerancia ofrece una nueva opción terapéutica para los pacientes que cumplen los criterios”.

El éxito de este tratamiento se basa en su mecanismo de acción, ya que combina un anticuerpo monoclonal con un citotóxico, unidos por un enlazador. Este anticuerpo permite dirigir la quimioterapia justo a las células tumorales, haciéndolo mucho más preciso y selectivo⁴. “Esta sería la principal diferencia respecto a otras opciones que tenemos en este escenario de cáncer de mama metastásico, que serían quimioterapias convencionales”, argumenta la oncóloga médica. Así, trastuzumab deruxtecán llega ahora a las pacientes de todas las comunidades autónomas tras su aprobación por parte de la Unión Europea en enero de 2023⁵. Este ADC, además de disponer de un mecanismo de acción que lo hace selectivo, cuenta con otra característica: el efecto bystander, por el que es capaz de atravesar la membrana celular para tratar células tumorales vecinas, de forma que la molécula del medicamento tiene más alcance⁶.

“Muchos pacientes se podrán beneficiar del nuevo fármaco”
El análisis del biomarcador HER2 en pacientes con cáncer de mama no es una novedad en sí mismo, pero el punto de inflexión se encuentra, según apunta el Dr. Peg, en que antes el diagnóstico del HER2-low no recibía un tratamiento específico. Por lo tanto, “en este nuevo contexto, se hace necesario subrayar la importancia de saber diagnosticar los casos de HER2-low. La técnica debe realizarse con la mayor precisión posible para poder identificar aquellos casos de menor expresión que pueden pasar desapercibidos. Los patólogos debemos concienciarnos de que esto ahora tiene implicaciones terapéuticas y lo tenemos que saber diagnosticar. Tenemos que prestar mucha atención a la técnica y a la interpretación que realizamos de los resultados. De esta manera, muchos pacientes se podrán beneficiar del nuevo fármaco”.

DESTINY-Breast04 es un ensayo clínico de fase 3 global, abierto y aleatorizado que evalúa la eficacia y seguridad de este ADC (5,4 mg/kg) frente al tratamiento de elección con quimioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) en sujetos con tumor mamario HER2-low no resecable y/o metastásico RH positivo o negativo previamente tratados con una o dos líneas de quimioterapia. Se aleatorizó a los pacientes en proporción 2:1 para recibir este ADC o quimioterapia a elección del investigador.

El objetivo principal de DESTINY-Breast04 es la SLP en pacientes RH-positivos según BICR. Los criterios de valoración clave secundarios incluyen la SLP según BICR en todos los pacientes aleatorizados (RH positivos y negativos), la SG en pacientes RH positivos y la SG en todos los pacientes aleatorizados (RH positivos y RH negativos). Otros criterios de valoración secundarios incluyen la SLP según la evaluación del investigador, la tasa de respuesta objetiva según BICR y evaluación del investigador, duración de la respuesta según BICR, seguridad y resultados reportados por los pacientes en población HR+. DESTINY-Breast04 incluyó a 557 pacientes en diversos centros en Asia, Europa y Norteamérica. Para obtener más información sobre el ensayo, visite ClinicalTrials.gov.

El segundo cáncer más frecuente
El cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente y una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. En 2022 se diagnosticaron más de dos millones de casos y se produjeron más de 665.000 muertes en todo el mundo causadas por esta afección⁷. Aunque las tasas de supervivencia son elevadas para las personas diagnosticadas de cáncer de mama precoz, sólo alrededor del 30% de los pacientes diagnosticados o que evolucionan a enfermedad metastásica viven cinco años tras el diagnóstico⁸.

HER2 es una proteína promotora del crecimiento que se expresa en la superficie de muchos tipos de tumores, incluido el cáncer de mama⁹. Las pacientes con altos niveles de expresión de HER2 (IHC 3+ o IHC2+/ISH+) se clasifican como HER2 positivas y se tratan con terapias dirigidas a HER2, lo que representa aproximadamente entre el 15 y el 20% de todos los cánceres de mama¹⁰. Históricamente, los tumores que no se clasificaban como HER2 positivos se clasificaban como HER2 negativos, a pesar de que muchos de estos tumores siguen presentando algún nivel de expresión de HER2¹¹. Se estima que aproximadamente entre el 60% y el 65% de los cánceres de mama RH positivo son HER2-low y potencialmente un 25% adicional puede ser HER2-ultralow^12-13.

Las terapias endocrinas se administran de forma consecutiva en las primeras líneas de tratamiento del cáncer de mama metastásico RH positivo. Sin embargo, después de dos líneas de tratamiento endocrino, la eficacia de un tratamiento endocrino adicional suele ser limitada. El tratamiento estándar actual tras la terapia endocrina es la quimioterapia, que se asocia a tasas de respuesta y resultados poco satisfactorios^13-17.

Referencias
1. Nota informativa CIPM Septiembre 2024: https://www.sanidad.gob.es/areas/farmacia/precios/comisionInteministerial/acuerdosNotasInformativas/docs/NOTAINFORMATIVACIPM_SEPTIEMBRE2024.pdf
2. Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. NEJM. 2022; 387: 9-20.
3. Elham Sajjadi et al. “Pathological identification of HER2-low breast cancer: Tips, tricks, and troubleshooting for the optimal test”. National Library of Medicine. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10106673/#B22 . Último acceso: octubre de 2024.
4. Trail PA, Dubowchik GM, Lowinger TB. Antibody drug conjugates for treatment of breast cancer: Novel targets and diverse approaches in ADC design. Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:126-142. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.013
5. Ficha Técnica Trastuzumab Deruxtecan, European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/es/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_es.pdf. Acceso: octubre de 2024.
6. Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46. doi: 10.1111/cas.12966. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27166974; PMCID: PMC4946713.
7. Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024; 10.3322/caac.21834.
8. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Accessed October 2024.
9. Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.
10. Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44.
11. Sajjadi E, et al. Cancer Drug Resist. 2022;5(4):882-888.
12. Denkert C, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.
13. Chen Z, et al. Breast Cancer Res Treat. 2023 Nov;202(2):313-323.
14. Manohar P, et al. Cancer Biol Med. 2022 Feb 15; 19(2):202–212.
15. Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
16. Yuan P, et al. Eur J Cancer. 2019;112:57-65.
17. Jerusalem G, et al. JAMA Oncol. 2018;4(10):1367–1374.