Dr. Francisco Mesonero Gismero

Introducción

La microbiota humana es una comunidad compleja que comprende más de 10 veces el número de células que integran nuestro organismo. Aunque está constituida por multitud de microorganismos, las bacterias comprenden los microbios más importantes y representativos de la misma conviviendo en simbiosis con el ecosistema humano desde el parto.

Caracterizar la microbiota de una manera simple no es posible, ya que está formada por miles de especies, taxones y géneros, la mayoría anaerobios y en gran parte no identificados aún. El hábitat de la microbiota es fundamentalmente el tubo digestivo, dado que es donde se aloja la mayor parte del mismo, desde la cavidad oral hasta el colon, que es donde existe la mayor cantidad y variabilidad de microorganismos. Es por esto que nos referiremos a microbiota o microbiota intestinal indistintamente.

Con el desarrollo del estudio del genoma, las ómicas, la secuenciación y los métodos analíticos computacionales, el estudio y conocimiento de la microbiota humana ha crecido exponencialmente en las últimas décadas y en la actualidad ya consideramos la microbiota como un ‘superórgano’ dentro del ecosistema humano, encontrándose implicado en multitud de funciones e interacciones con otros sistemas del organismo en vecindad y a distancia. Cabe destacar su papel e interacción con el sistema inmunológico, el metabolismo y la proliferación celular[1].

Una característica especial de la microbiota al margen de su complejidad y heterogeneidad es que no se encuentra estable a lo largo de la vida y es altamente susceptible a modificaciones por diversos factores tales como la dieta, agentes ambientales, consumo de antibióticos y otros fármacos, de tal manera que es un órgano con gran dinamismo y variabilidad intra e interindividual, haciendo más compleja su compresión en los estados de salud y enfermedad.

Adentrándonos en el estado de enfermedad, la microbiota podría perder o alterar sus complejas funciones, derivado todo ello de cambios en su composición (conceptualmente en cantidad y variabilidad) secundarios, por lo general a una noxa; esta situación o estado de la microbiota se conoce como disbiosis. Es decir, la pérdida de homeostasis condiciona cambios en sus funciones orgánicas llegando teóricamente a estados de enfermedad.

Aunque la relación entre la disbiosis y la enfermedad parece clara, un factor actualmente desconocido es cuál es causa y consecuencia, ya que, aunque se ha puesto de manifiesto que la disbiosis se encuentra presente en diversos trastornos y enfermedades en relación a controles sin enfermedad, desconocemos si esta disbiosis fue la causa o es el resultado derivado de la patogenia y alteraciones de las diversas afecciones.

Resulta claro que este factor es clave para conocer el papel de la microbiota en la patogenia de las enfermedades y poder modificarla con actitud terapéutica.

Microbiota en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Los fenotipos más importantes de estas enfermedades quedan representados por la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas comparten una base fundamental, que es la inflamación crónica intestinal secundaria a una desregulación del sistema inmunológico en sentido pro inflamatorio en su interacción con diversos factores ambientales, siendo el más relevante la microbiota intestinal, y condicionado en mayor o menor grado por una base genética de susceptibilidad.

No es de extrañar que se haya identificado una disbiosis en estos enfermos y que este sea un factor involucrado en la patogenia de la enfermedad ampliamente aceptado. Sin embargo, y tal y como sucede en otras afecciones, aún desconocemos de qué manera específica la microbiota contribuye a la patogenia de esta enfermedad.

El patrón de disbiosis más comúnmente asociado en individuos con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) con respecto a individuos sanos es un descenso en la diversidad, riqueza y cantidad de las bacterias comensales, en especial del género Firmicutes (Faecalibacterium, Ruminococcus, Oscillibacter, Agathobacter…) y Bacteroidetes (Alistipes, Barnesiella sp), junto con un incremento de bacterias pertenecientes a la especie Enterobacteriaceae (Escherichia Coli, Fusobacterium sp), es decir, una pérdida general de la cantidad de bacterias, de su diversidad y un incremento relativo de diferentes bacterias más perjudiciales (la teoría de una alteración/infección monomicrobiana parece descartada)[2]. Otras alteraciones que se han encontrado en individuos con Enfermedad Inflamatoria Intestinal y asociadas a la presencia de esta disbiosis con respecto a población sana guardan relación con las funciones que describíamos inicialmente: reducción en la producción de ácidos grasos de cadena corta que son beneficiosos en la homeostasis de la barrera epitelial intestinal, un aumento en la permeabilidad intestinal y disfunción de la barrera epitelial, desequilibrio del sistema inmunológico local con aumento de células TH17 pro inflamatorias y descenso de linfocitos T reguladores, aumento de citoquinas proinflamatorias y descenso de antiinflamatorias y disminución de actividad metabólica intestinal, entre otras.

Otra característica importante de la microbiota/disbiosis en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal es que puede estar ‘predispuesta’ con la genética del huésped. La relación entre ciertas mutaciones en genes implicados en la respuesta inmune innata y en el reconocimiento de bacterias con algunas firmas bacterianas o patrones de disbiosis han sido descritas.

Por otro lado, desconocemos factores que podrían ser de interés como el momento en el que se origina esta disbiosis, los cambios inflamatorios intestinales que puede originar y la velocidad a la que los realiza y los mecanismos de adaptación local a la misma, de tal manera que la disbiosis en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal podría diferir notablemente de la encontrada en otras patologías como la infección por Clostridium Difficile (CD), puesto que podríamos considerarla como una disbiosis crónica, en el seno de un tejido inflamatorio, expuesta a medicaciones que actúan, específica o inespecíficamente, sobre la respuesta inflamatoria, y posiblemente más adaptada a un ecosistema que ha perdido la homeostasis[3,4].

Finalmente, aunque se ha encontrado disbiosis de características comunes en ambas enfermedades, probablemente existan diferencias entre ambos fenotipos (incluso en la misma enfermedad en momentos de su evolución) en diversos aspectos aún poco estudiados como la composición específica de algunas bacterias, la evolución de la misma, la predisposición genética, la actividad inflamatoria, la modificación del ambiente y la enfermedad propiamente[5].

¿Qué es y en qué consiste un trasplante de microbiota fecal?

Entendiendo a la microbiota como un órgano que puede alterarse (disbiosis) y perder consecuentemente sus funciones, se ha intentado restaurar o reparar la microbiota de diferentes maneras para conseguir de nuevo su homeostasis con antibióticos, probióticos, prebióticos y, por último, el trasplante de microbiota fecal (TMF).

Este último consiste en la introducción de materia fecal debidamente procesada y preparada de un donante sano en el tubo digestivo de un individuo con el fin de inducir y reparar cambios estables en mayor medida en su microbiota intestinal que, presumiblemente, se encuentra alterada, con el fin de tratar una patología concreta asociada a esa disbiosis.

De una manera más sencilla se trataría de ‘repoblar’ este órgano con una flora más abundante y enriquecida capaz de restaurar una homeostasis alterada[6].

Este tipo de trasplante no es novedoso, ya que existen descripciones y publicaciones científicas del siglo pasado e, incluso, se remonta a la medicina tradicional china. Sin embargo, es en el siglo XXI, con el mayor conocimiento de la microbiota y de algunos patógenos intestinales, cuando asistimos al desarrollo, estandarización y uso en práctica clínica del TMF para el que ya existen recomendaciones y documentos de consenso sobre su uso en la infección por CD recurrente, donde constituye una opción terapéutica con elevadas tasas de éxito.

Una cuestión de gran relevancia por sus implicaciones en el éxito y la seguridad del TMF, es la elección de un donante sano. La definición es muy genérica, dado que desconocemos qué es una microbiota sana y tampoco podemos cuantificarla. Aunque podríamos decir que todo individuo sería potencialmente donante debido a la ausencia de limitaciones de compatibilidad inmunológica para este trasplante, esto no es así, ya que es muy importante realizar un cribado sobre una encuesta clínico-epidemiológica, una analítica de sangre completa con serologías y estudio microbiológico de heces para descartar posibles condicionantes que limitarían o inhabilitarían a ese donante de microbiota. De modo genérico no serían candidatos a donantes individuos con patologías crónicas, consumidores de algunos fármacos como antibióticos recientes, enfermedades infecciosas o factores de riesgo recientes para las mismas o el personal sanitario. Las razones de esto parten de la base de que estamos trasplantando un órgano con una cantidad de contenido e información desconocida que podría condicionar trastornos en el receptor potencialmente indeseables. Otra cuestión importante es si los familiares podrían ser donantes y, en este sentido, no parece que sea una limitación siempre y cuando no haya otros condicionantes que lo contraindiquen. La edad tampoco es una contraindicación. En base a todo esto y a la potencial cantidad de donantes, siempre se seleccionan varios para ser evaluados y elegir el que más óptimo pueda resultar.

En la actualidad son muchos los centros y comunidades que disponen de banco de heces y no precisan de seleccionar donantes para cada procedimiento asegurando una mayor agilidad y consumo de recursos[7]. El proceso del TMF se resume en los siguientes pasos[8]:

1) Evaluación y elección del donante (si no se dispone de banco de heces)

2) Realización del TMF: el día del procedimiento se aportan o descongelan las heces a transferir, se diluyen en suero y se obtiene, tras filtrarse, la suspensión a trasplantar en menos de 6 horas. Se dispone el material en el continente adecuado según la vía de administración. El tiempo entre la elección del donante y la entrega de heces no debería ser superior a 20 días.

3) El trasplante debe realizarse en menos de 6 horas; se puede administrar por vía digestiva alta a través de sonda nasogástrica o por vía rectal en forma de enemas o introduciendo el material hasta el ciego a través de una colonoscopia. La última ruta de administración disponible es a través de cápsulas liofilizadas constituyendo la vía más cómoda, rápida y segura para los pacientes.

En este proceso no es menos importante la elección del individuo receptor, puesto que en la actualidad no conocemos si la disbiosis identificada en muchos individuos con patologías de diversa índole podría ser la causa del trastorno y, por tanto, si el TMF en esa situación sería una opción terapéutica adecuada. Aunque existe evidencia del uso de TMF en patologías tan diferentes como la infección por CD y el autismo, pasando por diversos trastornos digestivos de base patogénica distinta como el síndrome de intestino irritable y la encefalopatía hepática, debemos ser rigurosos y reconocer que ni la evidencia, ni los resultados ni la base científica es la misma para todas las patologías, por lo que debemos ser cautos y reconocer las limitaciones y los usos actuales del TMF (actualmente recomendado exclusivamente en el tratamiento de la infección por CD recurrente). Un uso adecuado y cauteloso del TMF conforme el conocimiento avance asegurará el verdadero potencial del TMF en el manejo de diferentes patologías.

Trasplante de microbiota fecal en EII

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal constituye la segunda patología, detrás de la infección por CD, en la que más se ha investigado el papel de la disbiosis y el efecto del TMF como opción terapéutica, de tal manera que actualmente disponemos de evidencia de calidad de la que podemos establecer ciertas conclusiones sobre su utilidad.

De los primeros estudios con series de casos en los años 90 en población con colitis ulcerosa con enemas rectales hasta la actualidad, se han publicado más de 50 estudios en la última década.

La mayor evidencia proviene de estudios realizados en colitis ulcerosa. Uno de los primeros ensayos clínicos, publicado en 2015 por Rossen y colaboradores[9], no encontró diferencias significativas con el placebo en la tasa de respuesta (remisión clínica y respuesta endoscópica en semana 12) en una población de 50 pacientes con colitis ulcerosa a los que se les realizaba TMF por sonda nasogástrica en semana 0 y 3 (30,4% vs 20%, p=0.51); los autores admiten que el tamaño muestral pudo influir en estos resultados, ya que la tendencia del efecto del TMF fue positiva. En esa misma fecha y revista fueron publicados los resultados del grupo canadiense en el que se incluyeron 70 pacientes con colitis ulcerosa a los que se les realizó TMF por enemas rectales versus enemas de agua durante 6 semanas administrándose semanalmente[10]. Los criterios de evaluación de eficacia fueron más estrictos (remisión profunda) y evaluados más precozmente (semana 7) y sí encontraron diferencias entre los dos brazos (24% vs 5% del brazo control).

En una revisión sistemática[11] que incluía 24 estudios de cohortes y 307 pacientes con colitis ulcerosa la proporción acumulada de remisión y respuesta clínica fue del 33% y 52% (riesgo moderado de heterogeneidad). En el meta-análisis realizado sobre los 4 ensayos controlados en población con colitis ulcerosa[9-12] se mostró un beneficio clínico a favor del TNF (OR 2,89), con riesgo moderado de heterogeneidad igualmente. La proporción de respuesta-remisión endoscópica varió entre el 24-55% según los estudios, siendo claramente superior en aquellos en los que el TMF se realizaba por vía rectal.

En enfermedad de Crohn la evidencia es notablemente inferior en cantidad y calidad metodológica. En la actualidad existen publicados 11 estudios; en la revisión sistemática[11] que incluye estos estudios se reporta un 50.5% de remisión clínica, cifra que alcanza el 63% cuando se evalúan los estudios de cohortes (59 pacientes), habiendo moderada heterogeneidad. Sin embargo, sólo un estudio utilizó una variable de medida objetiva como es la respuesta/remisión endoscópica no encontrando ningún efecto en la misma (este estudio tampoco demostró eficacia clínica). En clinicaltrials.gov existen registrados dos estudios controlados que evalúan la eficacia del TMF en pacientes con enfermedad de Crohn, uno de ellos ya finalizado; sin embargo, sus resultados no han sido publicados hasta la fecha; el otro estudio canadiense se encuentra en fase de reclutamiento[13].

Disponemos de resultados de TMF en población con reservoritis en 3 estudios no controlados y con pocos pacientes en los que se ha reportado beneficio clínico (25-80%)[14].

Los datos de que disponemos en la actualidad sobre el uso de TMF en población pediátrica derivan de estudios de cohortes (8 en concreto) con pocos pacientes (47 en total), donde se reportan tasas de remisión del 23% para colitis ulcerosa y 34% para enfermedad de Crohn. Dentro de estudios donde se incluye población pediátrica y adulta, se reportan tasas de eficacia algo inferiores en relación a población adulta en colitis ulcerosa (10% vs 26% de remisión clínica) y unas mayores tasas en enfermedad de Crohn (45% vs 22%). Actualmente se encuentran en marcha hasta 8 ensayos clínicos que pretenden evaluar la eficacia del TMF en población pediátrica con Enfermedad Inflamatoria Intestinal[15].

Por último, se encuentra en marcha un estudio que pretende evaluar el papel del TMF en la prevención de recurrencia postquirúrgica.

Existen diferentes aspectos y debilidades que merecen ser mencionados sobre el uso de TMF en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal:

1) Desconocemos cuál es el donante más idóneo, aunque ya hemos referido que no existe la definición del donante tipo y que no existen delimitaciones específicas para la población con EII; diversos estudios han llegado a la conclusión de que un factor importante en el éxito del TMF en esta población depende de que se transfiera una flora específica. En el estudio de Paramosthy[16] en el que la infusión se realizaba en muchos pacientes con flora intestinal de multidonantes se realizó análisis microbiológico de las heces de los donantes y de los receptores antes y después del TMF, evidenciando que la riqueza y diversidad bacteriana de la infusión de heces multidonantes era superior con respecto a las heces de donantes únicos, y que los pacientes que alcanzaban la remisión clínica presentaban un cambio en la diversidad de su microbiota intestinal desde la semana 4 asociándose significativa y específicamente con la presencia de algunos grupos bacterianos, como Prevotella, Clostridium cluster IV y Ruminococcus sp; contrariamente, la presencia de Fusobacterium y Sutterella sp. en heces tras el TMF se asociaba fuertemente con el fracaso. Por lo tanto, es posible que el camino sobre la elección del donante vaya dirigido sobre el análisis del taxón bacteriano de sus heces antes de la donación[17].

Otro aspecto importante es si el donante pudiera ser un familiar. Aunque en algunos estudios se incluyeron donantes emparentados, en la mayor parte de ellos no ha sido la elección; teniendo en cuenta que los candidatos a donantes no se encuentran limitados, que la elección podría ser dirigida según la presencia de ciertas bacterias y que desconocemos si la flora de un familiar pudiera tener ‘impronta genética’, la elección de un donante emparentado para un TMF por Enfermedad Inflamatoria Intestinal actualmente no parece oportuno.

2) La vía rectal parece la más conveniente. En los análisis de subgrupos se evidenció que la vía de administración jugaba un papel importante en las tasas de éxito con un beneficio superior para la vía rectal sobre la oral (36% vs 17%); esto parte de que el único estudio controlado que utilizó la vía digestiva alta para TMF no encontró diferencias significativas en la tasa de eficacia con el grupo placebo. En el momento actual y con los resultados de no inferioridad de la eficacia del TMF a través de cápsulas orales versus colonoscopia en el tratamiento de la infección por CD, disponemos de un estudio piloto que ha evaluado la eficacia del TMF por cápsulas en población con colitis ulcerosa encontrando un cambio en la microbiota intestinal similar al de los donantes y con resultados de eficacia prometedores, por lo que el TMF por cápsulas podría convertirse igualmente en la vía de elección más idónea[18].

3) ¿TMF de heces congeladas o frescas? ¿Mejora el efecto si se administran previamente antibióticos de amplio espectro? Aunque no se puede aislar este factor de otras confusiones en el meta-análisis, se encontró que el TMF realizado con heces congeladas obtenía unas mayores tasas de eficacia con respecto a las heces frescas en pacientes con colitis ulcerosa (36 vs 28%)[11]. Sin embargo, estos hallazgos no se han encontrado en largas series de pacientes con infección por CD ni en población con enfermedad de Crohn. En cuanto al consumo previo de antibióticos, no se han encontrado diferencias en la tasa de eficacia (25 vs 28%).

4) Las infusiones repetidas podrían ser clave en la eficacia. Este supuesto parte del concepto que la eficacia del TMF depende de que el injerto prenda, ya que los estudios que han evaluado la microbiota del receptor tras el TMF han determinado que el éxito se asocia al cambio y persistencia de una nueva microbiota (similar a la del donante) en el receptor. En el análisis de subgrupos del metaanálisis de Paramsothy[11], aquellos pacientes que reciben más de 10 infusiones de TMF adquirían unas tasas de eficacia del 49% vs 27%. En un reciente estudio publicado por Sood A y colaboradores[19] evaluaron el efecto del mantenimiento con TMF en población con colitis ulcerosa tras quedar en remisión clínica después de un TMF. Aleatorizaron a 61 pacientes a recibir TMF cada 8 semanas por colonoscopia o placebo (infusión por colonoscopia), evaluaron la remisión libre de esteroides en semana 48 y las tasas de curación mucosa encontrando superioridad del brazo de TMF de mantenimiento (87% vs 66,7%, p=ns, 58% vs 26,7%, p=0,026, respectivamente).

5) ¿Los resultados en enfermedad de Crohn son inferiores? Si bien existe una diferencia importante en la cantidad y calidad de estudios de TMF realizados en población con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, no parece que esto sea secundario a la hipótesis de que el TMF no funcionaría en la enfermedad de Crohn. Actualmente tampoco disponemos de estudios comparativos entre población con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn para responder a esta pregunta. Sin embargo, existe una publicación de TMF realizada por Vermiere y colaboradores[20] en ambas poblaciones (Crohn y colitis ulcerosa) con unas características y metodología similares obteniéndose resultados diferentes: en la población con colitis ulcerosa (8 casos) se obtuvo un 25% de remisión clínica y endoscópica a las 8 semanas frente a un 0% en 6 casos con enfermedad de Crohn. Los autores encontraron que en los pacientes con enfermedad de Crohn no se objetivó un cambio en la microbiota de los donantes asociando este dato a la ausencia de efecto y postulando que, probablemente, la microbiota/disbiosis de los pacientes con enfermedad de Crohn puede modificarse de diferente manera de aquellos con colitis ulcerosa en los que, según los resultados del estudio, el TMF prendió en mayor proporción.

6) ¿Cuál sería el momento de realizar un TMF? ¿Cómo combinarlo con los tratamientos actuales? Estos aspectos no han sido evaluados específicamente en estudios y sólo podríamos decir que la gravedad de la enfermedad no parece influir en el grado de respuesta al TMF, de lo que podríamos traducir que los pacientes moderados-graves podrían ser susceptibles de esta medida terapéutica ante el fracaso a tratamiento inmunosupresores y/o biológicos, y que los pacientes leves podrían beneficiarse de esta estrategia para evitar escalar a estos tratamientos. En los estudios realizados se ha incluido por lo general población tratada con corticoides, inmunosupresores y biológicos con los que se ha presentado, por lo general, fracaso o respuesta incompleta. En espera de recomendaciones sobre el uso de TMF en población con colitis ulcerosa y de estudios diseñados específicamente para evaluar estos factores, no podemos establecer cuál sería el momento de realizar un TMF. Podría indicarse en el debut de la enfermedad si consideramos que la disbiosis está presente desde el inicio y su modificación podría cambiar la evolución de la enfermedad, o en un momento de fracaso a tratamientos inmunosupresores/biológicos con la intención de aminorar la gravedad de la enfermedad e, incluso, mejorar la respuesta a los tratamientos médicos.

7) ¿Podemos utilizar el TMF en pacientes con infección por CD y Enfermedad Inflamatoria Intestinal? Existen dos estudios que incluyen pacientes con EII: en el estudio de Khoruts y col[21] se encontró una menor tasa de respuesta con respecto a población sin Enfermedad Inflamatoria Intestinal (74% vs 92%), sin diferencias con respecto al tratamiento inmunosupresor que estuvieran recibiendo. En el estudio de Fischer y col[22] que recopilaba datos de TMF por infección por CD en 77 pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal se reportaron datos de eficacia del 79% con una mejoría adicional de la actividad inflamatoria en un 37% y un empeoramiento en un 13% de los pacientes.

8) ¿Qué datos hay sobre la seguridad? La mayor parte de los estudios referidos no reportaron efectos adversos graves relacionados directamente con el TMF, siendo la mayoría leves, transitorios y de tipo digestivo (hinchazón abdominal, diarrea, borgborismo o fiebre transitoria). En general, el TMF en población con EII sigue pareciendo tolerable y seguro en un periodo de observación que varía entre 1 y 72 meses. En la revisión Cochrane sobre estudios controlados con placebo[23] no se encontraron diferencias entre ambos grupos (78% vs 75%). Una cuestión importante es si el TMF podría exacerbar la actividad de la enfermedad. En la revisión sistemática publicada en 2017 basada en 27 estudios y 507 pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal se encontró una tasa global acumulada de empeoramiento del 14,9%, siendo menor en los estudios controlados (4,6%)[24]. Otras diferencias encontradas fueron en la indicación del TMF, siendo mayor en el caso del tratamiento de infección por CD que para tratamiento de la propia enfermedad (22,7% vs 11%) y la ruta de administración (vía digestiva alta 5,6 % versus 16,5% por vía digestiva baja). La mayor debilidad de los estudios de seguridad es que gran parte de ellos no están controlados y que no disponemos de datos a largo plazo.

Conclusiones

Una vez reconocida la microbiota como órgano complejo y dinámico que puede perder sus funciones y ocasionar/participar en estados de enfermedad, el TMF surge como opción terapéutica en patologías como la infección por CD, para la que ha demostrado una elevada tasa de eficacia. Aunque existe evidencia positiva y de calidad sobre el uso de TMF en población con colitis ulcerosa, estos resultados deben de probarse en poblaciones más amplias para definir muchos aspectos pendientes de definir antes de establecerse unas recomendaciones sobre su uso en práctica clínica real. Los resultados en enfermedad de Crohn quedan lejos de llegar a probarse y se necesitan indudablemente más estudios que permitan confirmar si la eficacia es similar a la de la población con colitis ulcerosa y, sobre todo, al placebo. La seguridad del TMF siempre será una asignatura pendiente y es necesaria la creación de registros que permitan evaluar este aspecto a largo plazo. En espera de tratamientos que tengan un potencial curativo en esta población y considerando que la microbiota juega un papel importante en estas enfermedades, es posible que el TMF haya llegado para quedarse; sin embargo, es radicalmente importante ser rigurosos en su utilización y esperar a más datos y evidencia sobre su utilidad en la práctica clínica.

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