Redacción Farmacosalud.com

Lipid inCode, el nuevo test diagnóstico de Ferrer inCode para la hipercolesterolemia familiar (HF), permite también realizar el diagnóstico de la hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH) y de la deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LALD). “Además, permite determinar, en caso de pacientes con sospecha clínica de HF pero resultado negativo de la secuenciación de los genes clásicos, si la causa de los niveles elevados de LDL puede tener un componente poligénico, y por lo tanto ser considerado como una hipercolesterolemia primaria”, detalla el doctor Ovidio Muñiz, médico de la Unidad de Lípidos del Hospital Virgen del Rocío (Sevilla).

Hay individuos que presentan el doble o el triple de concentración de LDL-colesterol (colesterol ‘malo’) que el resto de la población debido a los genes que heredaron de sus padres, cuyos hijos tendrán un 50% de probabilidades de adquirir este padecimiento[1]. A esta enfermedad que transmite genéticamente niveles altos de colesterol a las familias portadoras se le denomina hipercolesterolemia familiar (HF)[1]. La HF comporta un elevado riesgo de presentar una enfermedad coronaria (EC) prematura[2].

La hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH) se produce por mutaciones en la proteína adaptadora del rLDL y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Los síntomas y niveles de c-LDL  son similares a los observados en pacientes con HF homocigota[3]. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos[3].

La Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal (LALD), o deficiencia de LAL, es una enfermedad rara (EERR) debida a una mutación en homozigosidad (o heterozigosidad compuesta) en el gen LIPA[4]. La deficiencia de LAL causa predominantemente enfermedad hepática grave por depósito masivo de ésteres de colesterol, de inicio en general en edad pediátrica[4].

Las hiperlipemias son un conjunto de trastornos del metabolismo lipídico que se caracterizan por un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol y/o de triglicéridos[5]. Las hiperlipemias primarias son aquellas en las que el componente genético es más importante que los factores ambientales como la dieta y estilos de vida en su expresión. Se pueden clasificar en hipercolesterolemias, hiperlipemias mixtas e hipertrigliceridemias, según predomine un aumento del colesterol plasmático, colesterol y triglicéridos o exclusivamente triglicéridos[6]. Las hipercolesterolemias primarias o de base genética afectan aproximadamente al 5% de la población general[5].

El test Lipid inCode y la hipercolesterolemia familiar (HF)

En el caso concreto de la hipercolesterolemia familiar, cabe destacar que es una afección que se detecta en base a criterios clínicos, pero es el estudio genético el que establece el diagnóstico definitivo de la patología. “La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad monogénica que, si bien se detecta principalmente por criterios clínicos, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se realiza por la determinación genética. Este hecho es debido a que la presencia de variantes genéticas causales de la enfermedad son suficientes para su aparición. Por lo tanto, si se confirma la presencia de una de estas variantes, se considera como un diagnóstico positivo de la enfermedad”, explica el doctor Muñiz.

Cribado en cascada familiar y determinación en casos índice
La hipercolesterolemia familiar es una de las pocas afecciones que cumple los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el cribado sistemático de una enfermedad. Según el experto, “existen dos aproximaciones para seleccionar pacientes a los que realizar el test de Lipid inCode: el estudio en familiares de personas afectas de la enfermedad (cribado en cascada familiar) y la determinación en casos índice (1er paciente de una familia en ser diagnosticado). Para identificar un caso índice, se recomienda realizar el test en aquellos pacientes en los que exista una sospecha clínica de hipercolesterolemia familiar. Puntuaciones superiores a 6 obtenidas con el cuestionario de la red de clínicas de lípidos de Holanda (RCLH) son sugerentes del diagnóstico de esta enfermedad”.

“Lipid inCode se debería realizar mediante cascada familiar -cuando se haya detectado una variante genética patogénica en algún familiar (caso índice)- a aquellos miembros de la familia que superen unos valores de corte de colesterol total o LDL colesterol. No es necesario en ese caso realizar cribado por criterios clínicos. Es importante remarcar la importancia de la cascada familiar genética, ya que realizar únicamente el diagnóstico mediante criterios clínicos puede dejar sin diagnosticar a una parte de los familiares”, advierte. Siempre que se encuentre un resultado positivo de HF “se deberá recomendar hacer una valoración en el resto de familiares directos, ya que actualmente la hipercolesterolemia familiar se encuentra en una situación de infradiagnóstico e infratratamiento a pesar de ser una enfermedad que cumple los requisitos de la OMS para la realización del cribado en cascada familiar. Se beneficiarán de someterse al test todos los familiares de un caso índice positivo menores de 18 años con LDL>150 mg/dl y >190 mg/dl en los adultos, sin tener en cuenta otros criterios de puntuación clínica (RCLH o MedPed)”, señala el especialista.

A partir de muestras salivares o sanguíneas, resultados en unas semanas
El test Lipid inCode puede realizarse tanto a partir de muestras de saliva como de muestras de extracción sanguínea. Después de recoger la muestra, ésta se analiza en el laboratorio y en un plazo de 8-9 semanas se dispone de los resultados del análisis. “Tan solo hace falta proveer información de los valores sanguíneos de los niveles de colesterol LDL -precisa Muñiz-. Con esto, y con los resultados genéticos, se realizará una valoración de la causa monogénica y/o poligénica de los niveles elevados de colesterol LDL, además de la evaluación del riesgo cardiovascular”.

De acuerdo con el médico de la Unidad de Lípidos del Hospital Virgen del Rocío, la fiabilidad de Lipid inCode “es superior al 99,9% mediante el protocolo establecido. Cualquier variante que se detecte tanto a nivel de secuenciación en cualquiera de los genes analizados como las variantes de número de copia (conocidas como CNVs) encontradas para el gen del receptor de la LDL son validadas mediante una tecnología alternativa (tecnología Sanger en caso de variantes genéticas o MLPA en caso de variantes de número de copias). Además, el laboratorio donde se realiza el test cuenta con acreditación ISO 15189, que acredita que es un laboratorio que sigue los Sistemas de Gestión de la Calidad en Laboratorios Clínicos”.

“A pesar de la alta fiabilidad del test, en una pequeña proporción de los pacientes con puntuaciones elevadas según criterios clínicos no se detectan variantes genéticas. Esto no es debido a la fiabilidad del test, sino a que las variantes genéticas a detectar se encuentren en regiones del ADN no consideradas a fecha actual como causales de hipercolesterolemia familiar. No obstante, el porcentaje de negativos disminuye a medida que la puntuación de la evaluación clínica aumenta gracias a un buen cribado inicial”.

Datos para el manejo clínico tanto si el diagnóstico es positivo como negativo
Lipid inCode aporta datos para el manejo clínico de los pacientes con diagnóstico genético positivo o negativo a HF. En el caso de que este diagnóstico genético no haya confirmado la sospecha clínica de HF, se analizará el nivel de riesgo cardiovascular debido a la genética del usuario mediante:
-Un score de predisposición genética a evento cardiovascular
-Y la predisposición genética a presentar niveles elevados de lipoproteína a, que es un factor de riesgo de evento cardiovascular.

También se evaluará, gracias a un score genético de 12 variantes, la predisposición a una hipercolesterolemia poligénica, que puede ser otra de las causas de elevación de los niveles de colesterol LDL. La hipercolesterolemia poligénica es la forma más común de hipercolesterolemia primaria y es la consecuencia de la interacción entre numerosos genes y factores ambientales, especialmente una alimentación inadecuada[7].

En caso de diagnóstico positivo de HF, “se buscará la presencia de la o las mismas variantes en los familiares cercanos. El tipo de mutación -al estar disponible esta información (alelo nulo o defectuoso)- también dará información adicional al médico para adecuar de manera específica el tratamiento del paciente. La incorporación de la información genética de un paciente permite en muchos casos ir profundizando en la personalización del tratamiento, lo que es una de las claves de la medicina personalizada, llamada también de precisión”, define el doctor Muñiz.

Referencias
1. Web Rioja Salud (Gobierno de La Rioja). ‘Hipercolesterolemia Familiar’. www.riojasalud.es https://www.riojasalud.es/ciudadanos/catalogo-multimedia/medicina-interna/hipercolesterolemia-familiar?showall=1
2. Mata P. ‘Detección precoz de la Hipercolesterolemia Familiar’. www.farmacosalud.com http://farmacosalud.com/deteccion-precoz-de-la-hipercolesterolemia-familiar/
3. Fundación Hipercolesterolemia Familiar. ‘Otras hipercolesterolemias genéticas similares a la HF’. https://www.colesterolfamiliar.org/hipercolesterolemia-familiar/otras-hipercolesterolemias-geneticas-similares-a-la-hf/
4. Ros E. ‘Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal: Una enfermedad genética, grave e infradiagnosticada que afecta al perfil lipídico’. Entrevista en www.farmacosalud.com http://farmacosalud.com/deficiencia-de-lipasa-acida-lisosomal-una-enfermedad-genetica-grave-e-infradiagnosticada-que-afecta-al-perfil-lipidico/
5. Rodrigo A Alonso Karlezi, Nelva Mata Pariente, Pedro Mata López. ‘Control de las hiperlipemias en la práctica clínica’. Revista Española de Cardiología. Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6(G):24-35 - Vol. 6 Núm.Supl.G http://www.revespcardiol.org/es/control-las-hiperlipemias-practica-clinica/articulo/13113732/
6. Castillo S., Mozas P. Pocoví M. ‘Genética de las Hiperlipemias’. Hiperlipemias y riesgo cardiovascular. Sociedad Castellana de Cardiología. Monocardio. N.º 2 • 2004 • Vol. VI • 61-71 http://www.castellanacardio.es/documentos/monocardio/hiperlipemias-riesgo-cardiovascular.pdf
7. Fundación Hipercolesterolemia Familiar. ‘Hipercolesterolemia poligénica’. https://www.colesterolfamiliar.org/hipercolesterolemia-familiar/hipercolesterolemia-poligenica/