A pesar de la evolución en los tratamientos y la aparición periódica de nuevas dianas, el beneficio terapéutico en Inflammatory Bowel Disease [IBD, o Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)] aún presenta un amplio margen de mejora. Esto es debido a que el proceso inflamatorio implica varias rutas inmunitarias, las tasas de remisión en terapia monobiológica son limitadas, se pueden desencadenar mecanismos de fallo de respuesta a la terapia monobiológica, los agentes biológicos utilizados secuencialmente tienden a ser menos efectivos y, además, aquellos que lo son para la enfermedad luminal pueden no serlo para MEIs/IMIDs (manifestaciones extraintestinales/enfermedades inflamatorias inmunomediadas).
Con la experiencia del uso individual de cada una de estas estrategias y el conocimiento de sus mecanismos de acción, ha venido surgiendo la posibilidad de combinarlas con la intención de aprovechar lo que cada una de ellas hace bien y, de este modo, abrigar la esperanza de reducir esa proporción de pacientes sin el beneficio terapéutico deseable. Desde el punto de vista inmunobiológico es importante la complementariedad de moléculas, de procesos, para poder recuperar mejor la homeostasis, de forma más rápida y de manera más sostenida.
Prof. Rubén Francés
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La diana de estas terapias es el sistema inmunitario (SI). El SI es dinámico tanto temporal como espacialmente. Los acontecimientos se suceden de forma secuencial y unos procesos van dando lugar a otros y, aunque en etapas avanzadas sea difícil valorar ese aspecto temporal, es importante (en aras de esa medicina de precisión que vendrá en el futuro) conocer los desencadenantes y las dianas iniciales que facilitan la progresión del daño inflamatorio crónico en cada paciente, y que serán fundamentales para el desarrollo de la medicina de precisión para el manejo de estos pacientes. La actividad del SI, además, abarca diferentes localizaciones. Nuestro SI reconoce señales de daño en el intestino y las presenta a los ganglios linfáticos a través de los vasos aferentes, reclutándose a través de la circulación diferentes tipos celulares que regresan al tejido y que pueden difundirse sistémicamente1. Las estrategias deben, por tanto, considerar estos aspectos para ser exitosas.
La cantidad de estrategias disponibles ha ido incrementándose a lo largo de los años, centrándose en la interferencia con el tráfico celular inmunitario y con la señalización tanto inter como intracelular entre los distintos tipos que conforman la respuesta inflamatoria2. A pesar de las diferencias entre ellas buscan un objetivo común, inicialmente inflamatorio, pero también un objetivo común clínico, endoscópico o histológico. Alcanzar ese objetivo común pasa por reducir la carga inflamatoria en el tejido (reduciendo el infiltrado celular y sus mediadores inmunogénicos y citotóxicos), recuperar la integridad de la barrera epitelial (reduciendo la distorsión generada por la inflamación que facilita los episodios de traslocación de antígenos microbianos) y restaurar la actividad protectora de la capa mucosa, con mucina y actividad IgA (inmunoglobulina A), que permite modular la interacción con la microbiota3.
De manera individual, las estrategias frente a rutas de señalización celular incluyen las anti-interleucinas y el anti-TNF (anti factor de necrosis tumoral) con una diferencia entre ellas muy importante. Las anti-interleucinas son JAK-dependientes (dependientes de proteínas JAK), mientras que el anti-TNF es JAK independiente4,5. Por tanto, una manera de clasificar a los agentes terapéuticos frente a rutas de señalización celular podría ser por JAK dependientes o JAK independientes. En el primer grupo entrarían IL-12/23, IL-23, otras como IL-6 y también los JAKinhib, que por supuesto dependen de la actividad JAK. En el segundo grupo se encontraría el anti-TNF y también, por ejemplo, los inhibidores de proteínas SMAD frente a la citocina TGF-B. Por otra parte, los agentes terapéuticos frente al tráfico leucocitario incluirían tanto a las anti-integrinas como a los moduladores del receptor de S1P (esfingosina-1-fosfato).
Las primeras combinaciones que podemos establecer serían aquellas que ofrecen un efecto complementario. Estas combinaciones se van a producir principalmente entre los agentes terapéuticos de tráfico leucocitario y los de señalización celular. Es decir, entre agentes terapéuticos con mecanismos de acción (MOAs) ampliamente diferenciales. Ese efecto complementario estaría atendiendo a la distinta localización de las dianas, combinando el freno en la salida de los ganglios, o bien en la extravasación linfocitaria al tejido inflamado con la liberación de productos inflamatorios en el propio tejido. La siguiente combinación de agentes terapéuticos sería la que ofrece un efecto sinérgico. Esta combinación se establece entre agentes terapéuticos de señalización celular que tengan como diana mecanismos diferentes. Finalmente, otras combinaciones pueden generar un efecto solapante, al menos parcialmente, porque interfieran en MOAs comunes6.
Representación de actividad celular en un escenario de vellosidades intestinales
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La terapia combinada avanzada (TCA) supone además una oportunidad para mejorar el manejo de pacientes con MEIs. Diferentes mecanismos de predisposición y la diseminación de la actividad inflamatoria intestinal a nivel sistémico facilitan la aparición de MEIs. En este sentido, el origen celular del contenido inflamatorio en determinadas localizaciones (por ejemplo, espondiloartritis periférica o axial) es diferente, afectando a la eficacia de los tratamientos. Mientras que en espondiloartritis periférica encontramos actividad de las células T cooperadoras procedente de la inflamación intestinal diseminada, la afectación axial muestra una celularidad innata activada por múltiples mecanismos (stress, plegamientos erróneos en el complejo principal de histocompatibilidad, antígenos) que restan sensibilidad al bloqueo de determinados mediadores en monoterapia7. Por tanto, este es un escenario que se puede beneficiar de la combinación de terapias avanzadas.
El uso de estrategias de inmunosupresión avanzada requiere siempre poner atención a cuestiones de seguridad. La respuesta a infecciones, por ejemplo, requiere de una actividad inmunitaria proinflamatoria que permita aclarar la carga microbiana de forma rápida y evitar así la persistencia del microorganismo. Lo mismo ocurre en la respuesta frente a tumores8,9. Distintas etapas de esa respuesta requieren mediadores proinflamatorios que constituyen una diana en las TCAs. En este sentido, una mayor especificidad de la inhibición compromete una menor actividad inmunitaria. Estrategias menos selectivas, por el contrario, bloquean un mayor número de mecanismos inmunitarios y suponen, por tanto, un mayor riesgo.
Todos estos aspectos inciden en la complejidad a la hora de establecer TCAs que, incrementando la eficacia de los tratamientos en monoterapia y manteniendo un buen perfil de seguridad, mejoren el manejo de los pacientes con EII.
Referencias
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2. Neurath MF. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nat Immunol 2019; 20(8): 970-979
3. Caparrós E, Wiest R, Scharl M, Rogler G, Gutiérrez Casbas A, Yilmaz B, et al. Dysbiotic microbiota interactions in Crohn's disease. Gut Microbes 2021;13(1):1949096
4. Perez-Nievas BG, Serrano-Pozo A. Deciphering the Astrocyte Reaction in Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:114
5. Kiu H, Nicholson SE. Biology and significance of the JAK/STAT signalling pathways. Growth Factors. 2012;30(2):88-106
6. Feng Z, Kang G, Wang J, Gao X, Wang X, Ye Y, et al. Breaking through the therapeutic ceiling of inflammatory bowel disease: Dual-targeted therapies. Biomed Pharmacother. 2023;158:114174
7. Gracey E, Vereecke L, McGovern D, Fröhling M, Schett G, Danese S, et al. Revisiting the gut-joint axis: links between gut inflammation and spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):415-433
8. Rouse BT, Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010;10(7):514-526
9. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10
