Redacción Farmacosalud.com

Una vez celebrada la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), que en esta ocasión ha tenido lugar de forma virtual, destaca un estudio fase I de Janssen sobre mieloma múltiple en el que se han dado a conocer los resultados acerca de teclistamab (JNJ-7957). El estudio ha incluido a 76 pacientes, de los que la mayoría han recibido dosis subóptimas del fármaco. No obstante, y de acuerdo con los datos todavía preliminares del trabajo, “ya a dosis bajas se observó eficacia y algunos pacientes alcanzaron Remisión Completa. Pero lo más reseñable son los 12 pacientes en una cohorte recibiendo ya una dosis elevada (270 microgramos por kilo), en la que un 67% de pacientes han alcanzado una respuesta, habiendo conseguido uno de cada dos pacientes lo que llamamos una muy buena respuesta parcial. Hay, además, pacientes en Remisión Completa e incluso en enfermedad mínima residual negativa que se ha mantenido”, revela la Dra. María Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca.

El estudio sigue en marcha reclutando pacientes y ya hay una cohorte a una dosis de 720 microgramos cuyos resultados están pendientes de obtenerse.

El uso de teclistamab gira en torno a pacientes con mieloma múltiple en recaída intensamente pretratados, de manera que muchos de ellos ya han agotado todas las posibles opciones de tratamiento. De hecho, los pacientes incluidos en este ensayo habían estado expuestos ya a los tratamientos convencionales y habían recibido una mediana de 6 líneas previas. La mayoría de estas personas, el 86%, son refractarias a las tres clases de fármacos más comunes que reciben los enfermos de mieloma. “Hay un estudio que muestra como estos pacientes tienen una supervivencia inferior a un año, por lo que teclistamab abre la puerta a poder rescatarles de una manera muy eficaz. El siguiente paso, por supuesto, será la combinación de teclistamab con otros fármacos y mover teclistamab a líneas más precoces, con lo que los resultados serán mejores”, sostiene la Dra. Mateos.

Un anticuerpo monoclonal biespecífico ‘duobody’
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de un tipo de células de la médula ósea llamadas células plasmáticas¹. Las células plasmáticas normales forman parte del sistema inmunológico o de defensa del organismo, son las encargadas de fabricar las inmunoglobulinas, unas proteínas capaces de atacar a gérmenes ante una infección. En condiciones normales, las células plasmáticas maduras fabrican durante toda su existencia un único tipo de inmunoglobulina y no se reproducen¹. Pero determinadas alteraciones genéticas pueden hacer que las células plasmáticas recuperen la capacidad de reproducirse y ocupar parcialmente la médula ósea, lo que puede acabar provocando un MM activo.

Teclistamab es un fármaco inmunoterápico de doble diana. En otras palabras, es un anticuerpo monoclonal biespecífico ‘duobody’ que se caracteriza por tener una doble especificidad: contra BCMA, que es un antígeno de maduración de la célula B que está expresado en la superficie de las células plasmáticas, y al mismo tiempo contra los linfocitos T CD3, de tal manera que lleva los linfocitos T CD3 al tumor directamente. “Cuando se une a la célula a través de BCMA, los linfocitos se activan y liberan sustancias que destruyen a las células plasmáticas. Por tanto, llevan a las células que ‘atacan’, los linfocitos T, directamente al tumor”, explica la responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca.

Desde el punto de vista de la toxicidad, teclistamab “es completamente aceptable -indica la Dra. Mateos-. Este fármaco produce lo que se conoce como síndrome de liberación de citocinas (reportado con otras estrategias de inmunoterapia como los CAR-Ts) en un 56% de los pacientes, pero en grados leves, de manera que ningún paciente desarrolló este síndrome en grado 3 o 4. Además, esta alteración se inició un día tras la primera administración y su duración fue también de un día, por lo que es predecible y fácilmente manejable”. Este anticuerpo presenta una peculiaridad en su forma de administración: los pacientes, antes de recibir una dosis completa, reciben entre 1 y 3 dosis previas a dosis no completas, lo que comporta que “este síndrome de liberación de citocinas sea mucho más controlado. Esta incidencia es más baja que la reportada en los ensayos con CAR-Ts”, destaca.

Otro efecto adverso a considerar y que también ocurre con las estrategias de terapia celular es la neurotoxicidad reportada, aquí registrada en tan sólo 6 pacientes de 76 y la mayoría en grado leve, (grado) 1 o 2. Solo un paciente tuvo un delirium G4 tras desarrollar síndrome de liberación de citocinas y se recuperó, mientras que otro enfermo presentó cambios en su estado mental pero asociados a radioterapia en la órbita por progresión de la enfermedad. En cuanto a infecciones, que también es un efecto adverso importante, se observaron en un 16% de grado 3-4, precisa la especialista.

Ide-cel en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario

Por otra parte, Celgene, una compañía de Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY), y bluebird bio, Inc. (Nasdaq: BLUE) ha anunciado -también en ASCO- los resultados positivos del estudio pivotal de fase 2 KarMMa que evalúa la eficacia y seguridad de la inmunoterapia experimental de linfocitos T con receptores de antígeno quiméricos (CAR-T) dirigidos contra el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA) idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario.

En el estudio, 128 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario muy tratados previamente que habían sido expuestos a al menos tres terapias previas y refractarios a su último régimen de acuerdo con la definición del IMWG (progresión durante el tratamiento o en los 60 días posteriores a su finalización), fueron tratados con ide-cel a unos niveles de dosis diana de 150-450 x 106 linfocitos T CAR+. Los pacientes habían recibido una mediana de seis líneas de tratamiento previas; el 84% de ellos eran refractarios a las tres clases de fármacos habitualmente utilizados, como los agentes inmunomoduladores (IMiD), los inhibidores del proteosoma (IP) y los anticuerpos monoclonales anti-CD38, mientras que el 94% eran resistentes a los anticuerpos anti-CD38. La mediana de la duración del seguimiento fue de 13,3 meses.

La tasa de respuesta global (TRG) fue del 73% en todos los niveles de dosis, incluyendo un 33% de los pacientes que alcanzaron una respuesta completa (RC) o RC estricta (RCe). La mediana de la duración de la respuesta (DDR) fue de 10,7 meses, con una mediana de la DDR de 19,0 meses para los pacientes que tenían RC o superior. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 8,8 meses, con una mediana de 20,2 meses para los enfermos que tenían RC o superior. Todos los pacientes con RC o RCe que fueron evaluables para determinar la enfermedad mínima residual (EMR) presentaron EMR negativa. En todos los subgrupos se observó sistemáticamente un beneficio clínicamente significativo y casi todos los subgrupos mostraron una TRG del 50% o más, incluidos los pacientes de más edad y los de alto riesgo.

Los datos de la supervivencia global (SG) siguen consolidándose, con una mediana estimada de SG de 19,4 meses en todos los niveles de dosis, estando el 78% de los pacientes vivos a los 12 meses². Los resultados respaldan un perfil beneficio-riesgo favorable para ide-cel en todos los niveles de dosis diana de entre 150 a 450 × 10P6P linfocitos T CAR+.

Europa aprueba isatuximab para adultos con mieloma múltiple

Por último, la Comisión Europea (CE) ha autorizado el uso de Sarclisa® (isatuximab) en la UE para pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario que han recibido al menos dos terapias previas que incluyen lenalidomina y un inhibidor de proteasoma, y que han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia. La aprobación se ha hecho en base a los datos del primer ensayo fase III aleatorizado que evaluaban un anticuerpo monoclonal anti-CD38 en combinación con pomalidomida y dexametasona (pom-dex).

En este ensayo pivotal, isatuximab en combinación con pom-dex redujo significativamente el riesgo de progresión o muerte en un 40% en comparación con pom-dex en monoterapia. Isatuximab es un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo específico del receptor CD38 sobre las células del MM. La autorización de la CE se basa en los datos del ensayo ICARIA-MM, informa la compañía SANOFI.

Referencias
1. Oriol A. Mieloma múltiple. ¿Qué es el mieloma múltiple? Web Fundación Internacional Josep Carreras. Página actualizada en 2020 [Internet]. https://www.fcarreras.org/es/mieloma
2. Munshi NC, et al. Idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), a BCMA-targeted CAR T cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): initial KarMMa results. ASCO 2020 Virtual Scientific Program. Abstract #39T850339T.