Redacción Farmacosalud.com

Novartis ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado una opinión positiva para Siponimod para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP) con enfermedad activa evidenciada por brotes o por actividad radiológica en imagen (es decir, lesiones T1 realzadas con gadolinio o lesiones activas en T2, nuevas o más grandes). La opinión del CHMP se basa en el ensayo de Fase III EXPAND, el estudio clínico aleatorizado más grande realizado en una amplia población de pacientes con EMSP (puntuación de la EDSS de 3,0 a 6,5 al inicio del estudio), que demuestra que Siponimod redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad, incluyendo la discapacidad física y el deterioro cognitivo[2].

Hasta el 80% de los pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) desarrollarán EMSP[3]; Siponimod ofrece una respuesta a la necesidad de pacientes con EMSP en fases tempranas de la progresión y en aquellos con EMSP activa. Si bien la progresión de la EM es diferente para cada paciente y está influenciada por múltiples factores, incluido el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad, se estima que hasta el 80% de los pacientes pasarán de EMRR a EMSP[3]. De aprobarse, se espera que Siponimod sea el primer y único tratamiento oral indicado específicamente para pacientes con EMSP activa en base a un ensayo clínico aleatorizado de una amplia población de pacientes con EMSP.

“Supone un hito para ayudar a las personas en Europa que padecen EMSP"
“La opinión del CHMP supone un hito para ayudar a las personas en Europa que padecen EMSP", apunta Christoph Thalheim, director de Asuntos Externos de la Plataforma Europea de Esclerosis Múltiple. "Esta decisión genera esperanzas ante una posible terapia nueva y beneficiosa".

La opinión positiva del CHMP para Siponimod se basa en datos innovadores del estudio de Fase III EXPAND, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que compara la eficacia y seguridad de Siponimod frente al placebo en personas con EMSP. EXPAND también investigó un subgrupo de pacientes con enfermedad activa (n = 779), definido como pacientes con brotes en los dos años previos al estudio y/o presencia de lesiones T1 realzadas con gadolinio al inicio del estudio. Las características basales fueron similares a excepción de los signos de actividad en comparación con la población global.

Los resultados de EXPAND en la población global mostraron que Siponimod redujo significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a tres meses (objetivo primario; reducción del 21% frente al placebo, p = 0,013) y retrasó significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a seis meses (26% frente al placebo, p = 0,0058)[2]. En el subgrupo de pacientes tratados con Siponimod con enfermedad activa, los resultados demostraron:

• Que el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada a tres y seis meses se retrasó significativamente en un 31% en comparación con el placebo y en un 37% en comparación con el placebo, respectivamente[4].
• Que la tasa anual de brotes (TAB – brotes confirmados) se redujo en un 46% en comparación con el placebo[4].
• Resultados favorables significativos en otras medidas relevantes de la actividad de la enfermedad de EM, incluida la actividad de la enfermedad de RM y la pérdida de volumen cerebral (atrofia cerebral)[4]    .

Análisis adicionales del estudio EXPAND se presentaron recientemente este año en el 35 Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), demostrando que Siponimod:
• Puede ayudar a los pacientes a mantener su movilidad durante un promedio de más de cuatro años[5].
• Redujo la pérdida de volumen de materia gris a uno y dos años, un factor clave de la progresión de la discapacidad y el deterioro cognitivo en pacientes con EMSP[6,7].

Acerca de Siponimod (Mayzent®)

Siponimod es un modulador selectivo del receptor esfingosina-1-fosfato de última generación aprobado aprobado por la FDA para tratar formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR), como el síndrome clínico aislado (CIS), la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad secundariamente progresiva activa, en adultos. Siponimod se une selectivamente a los receptores de S1P1 y S1P5. En relación con el receptor S1P1, impide a los linfocitos salir de los nódulos linfáticos y, en consecuencia, no acceden al SNC de pacientes con EM[8]. Esto da lugar a los efectos antiinflamatorios de Mayzent[7]. Siponimod también penetra en el SNC[9-11] y se une al subreceptor S1P5 en las células específicas del SNC, incluyendo los oligodendrocitos y astrocitos, y ha mostrado efecto neuroprotectores y pro-remielinizadores en modelos preclínicos de EM[12-14].

La EM afecta al funcionamiento normal del cerebro, el nervio óptico y la médula espinal a través de la inflamación y la pérdida de tejido[15]. La EM, que afecta a aproximadamente 2,3 millones de personas en todo el mundo[3], a menudo se manifiesta de tres formas distintas: EM primariamente progresiva (EMPP)[16], EM recurrente-remitente (EMRR) y EMSP, que sigue a una forma inicial de EMRR, y se caracteriza por cambios físicos y cognitivos a lo largo del tiempo, en presencia o ausencia de brotes, lo que provoca una acumulación progresiva de discapacidad neurológica[17].

Referencias
1. National MS Society Brochure. Disease Modifying Therapies for MS. http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS- Disease-Modifying-Medications.pdf. Accessed March 2019.
2. Kappos L, Cree B, Fox R, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomized, phase 3 study. Lancet. Published online March 22, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30475-6.
3. Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. http://www.msif.org/wp- content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf. Accessed March 2019.
4. Gold R, Kappos L, Bar-Or A, et al. Efficacy of Siponimod in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Patients With Active Disease: The EXPAND Study Subgroup Analysis. P750. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, September 2019.
5. Vermersch P, Gold R, Kappos L, et al. Siponimod Delays the Time to Wheelchair in Patients with SPMS: Results from the EXPAND study. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), September 2019.
6. Arnold D, Giovannoni G, Cree B, et al. Relationship Between Grey Matter Atrophy, Disability and Cognition in Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Analysis from the EXPAND Study. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), September 2019.
7. Arnold D, Fox R, Bar-Or A, et al. Effect of Siponimod on Cortical Grey Matter and Thalamic Volume in Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis - Results of the EXPAND Study. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), September 2019.
8. Gergely P, Nuesslein-Hildesheim B, Guerini D, et al (2012) The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate. Brit J Pharm; 167:1035-47.
9. Tavares A, Barret O, Alagille D, et al. Brain distribution of MS565, an imaging analogue of siponimod (BAF312), in non-human primates. Eur J Neurol. 2014;21(Suppl 1):504-PP2067.
10. Briard E, Rudolph B, Desrayuad S, et al. MS565: A SPECT tracer of evaluating the brain penetration of BAF312 (sipinomod). Chem Med Chem. 2015; 10(6):1008-18.
11. Bigaud M, Perdoux J, Ramseier P et al. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Characterization of Siponimod (BAF312) in Blood versus Brain in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Mice. Neurology. 2019;P2.2- 066.
12. Mannioui A, Vauzanges Q, Fini JB, et al. The Xenopus tadpole: An in vivo model to screen drugs favoring remyelination. Mult Scler. 2018:24(11):1421-32.
13. Martin E, Urban B, Beerli C, et al. Siponimod (BAF312) is a potent promyelinating agent: preclinical mechanistic observation. P1376. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, September 2019.
14. Dietrich M, Hecker C, Ramseier P, et al. Neuroprotective potential for siponimod (BAF312) revealed by visual system readouts in a model of experimental autoimmune encephalomyelitis-optic neuritis (EAEON). P844. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, September 2019.
15. PubMed Health. Multiple Sclerosis (MS). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001747/. Accessed March 2019.
16. MS Society. Types of MS. https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms. Accessed March 2019.
17. National Multiple Sclerosis Society. Secondary Progressive MS
(SPMS). https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS/Secondary-progressive-MS. Accessed March, 2019.