Autor: Javier Granda

Introducción: Regreso Desde el Futuro

Hace 15 años comenzó la era de las terapias dirigidas. Entonces se pensó que quizá estas se diferenciaban de la quimioterapia –transformando el fenotipo en vez de destruyendo las células–, y se abría un camino para entender los determinantes de cómo sería la actividad de cada fármaco en cada paciente. “Esto sucedió en algunos fármacos y algunos tumores y hemos tenido varios éxitos. A la vez, hemos entendido que es una batalla mucho más compleja.

El título de este simposio refleja que nos movemos de delante hacia atrás, confrontados con la realidad de tratar a los pacientes, usando quimioterapia y necesitando interpretar los resultados de los ensayos clínicos”, comentó el Dr. Alberto Sobrero en su introducción.

Usando la biología para guiar el tratamiento secuencial

El CCR es una enfermedad heterogénea debida a múltiples aberraciones genéticas y epigenéticas, con diferentes vías que pueden ser activadas y, en ocasiones, difíciles de identificar (1). “No es una única enfermedad, tiene cuatro subtipos moleculares, pero según un estudio de 2014 (2), el 21% de casos no se puede clasificar”, advirtió. El tratamiento en 1ª línea ha permitido alcanzar supervivencias superiores a cinco años (3).

La resistencia a anti-EGFR (4) es una de las claves para mejorar el tratamiento secuencial de una enfermedad con una compleja señalización (5) en la que juegan un papel ligandos, receptores y mutaciones (6): un metaanálisis confirmó que cuando un paciente presenta una mutación en el gen RAS, el tratamiento con cetuximab y panitumumab no es efectivo (7). Pero, si responde de inicio al bloqueo de anti-EGFR, la heterogeneidad molecular –confirmada mediante biopsia líquida en el ADN tumoral circulante– provoca una resistencia secundaria (6).

También la angiogénesis y la sobreregulación de VEGF son responsables de la resistencia a la inhibición EGFR (8-11), según los estudios de Bianco (12), Ciardiello (13) y Viloria-Petit (14). Un trabajo más reciente confirmó que el tratamiento previo con un anti-EGFR se asocia con una sobreregulación de la familia de ligandos EGFR y VEGF en cáncer de colon metastásico (15). “La angiogénesis es un proceso complejo, sin biomarcadores definidos (16) y en el que no está del todo claro cuál es el mecanismo de resistencia cuando usamos un fármaco antiangiogénico (17). El factor de crecimiento placentario (PIGF) juega un importante papel: media y facilita angiogénesis (18)”, añadió.

Dos estudios en este ámbito (19,20) confirmaron que pacientes tratados con quimioterapia y bevacizumab tras progresión presentaron una sobreregulación de los niveles normales de PIGF. Un resultado similar se obtuvo en otro trabajo, con 43 pacientes tratados con FOLFIRI y bevacizumab en primera línea (21). El trabajo de Mesange de 2014 (22) demostró que la mayoría de las líneas celulares resistentes a bevacizumab presentaron un alto nivel de VEGF humano, por lo que para la experta esta podría ser una estrategia para bloquear la angiogénesis, “por lo que podría administrarse a nuestros pacientes un fármaco como aflibercept, con amplio espectro de actividad en dianas como VEGF-A, VEGF-B y PIGF (23-26)”. Por último, los modelos preclínicos muestran que aflibercept▼produce más actividad antitumoral que bevacizumab en ratones (27), con sobreregulación de PIGF y receptor VEGF-1. Por último, aflibercept pudo evitar la resistencia primaria a bevacizumab, así como la resistencia adquirida a este fármaco (28).

Biología en acción: Iniciativas de investigación traslacional en marcha

La angiogénesis es un proceso complejo, necesario para la formación de tumores y facilita la diseminación de células tumorales (29-31). El VEGF-A es un regulador clave (32) y es activado fundamentalmente por la hipoxia a través de la activación de HIP: interactúa con los receptores en las células endoteliales asociadas al tumor y, además, el CCR expresa receptor PIGF.

Es complicado encontrar un biomarcador en angiogénesis porque es un proceso biológico complejo y altamente adaptativo y, a pesar del papel principal de VEGF-A, hay otros elementos que juegan un papel fundamental, como PIGF, FGF, PDGF, ANG y diferentes citoquinas. Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo de VEGF-A tiene un efecto heterogéneo en los tumores: inhibe la expansión de vasos y la regresión de vasos pre-existentes y la inhibición del reclutamiento de la pared vascular de células derivadas de la médula y/o de la célula del progenitor endotelial (33).

Los datos publicados sobre bevacizumab son numerosos, pero no han sido validados prospectivamente en clínica: existen potenciales marcadores de resistencia –como niveles de VEGF-A o PIGF– y otros potencialmente predictivos, como SVEGFR2 o isoformas de VEGF-A. En el caso de cediranib, en el ensayo HORIZON 2, se encontró una firma basal que proporciona, en función de su presencia o no, un mejor o peor pronóstico.

En este sentido, el proyecto de medicina traslacional con aflibercept en CCR metastásico pretende identificar una firma predosis que permita identificar qué pacientes responden mejor al fármaco, buscando biomarcadores predictivos y pronósticos de beneficio clínico (34) y aumentar así el ratio beneficio-riesgo. En el estudio VELOUR, los pacientes con CCR metastásico que habían recibido un régimen basado en oxaliplatino fueron aleatorizados a una rama con aflibercept+ FOLFIRI y a otra sólo con FOLFIRI.

El primer brazo mostró una mayor supervivencia global y una mejor supervivencia libre de progresión (35). En la última edición de ASCO GI se presentó un trabajo que identificaba biomarcadores potencialmente predictivos y pronósticos en 553 muestras basales de plasma de VELOUR (36, 37, 38). Entre los resultados destaca la confirmación de que VEGF-A podría ser un biomarcador predictivo, así como VEGFR2 y VEGFR3, aunque en estos dos últimos casos los resultados no fueron significativos para la interacción con el valor-p (36). En cuanto a la interleucina-8 (IL-8) (39), podría ser un marcador tanto predictivo como pronóstico: los pacientes con niveles bajos obtuvieron mejores resultados con el fármaco (36). Finalmente, los análisis exploratorios se basaron en el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) (40) y en la proteína surfactante D (41, 42, 43): ambos también podrían ser biomarcadores predictivos (36).

¿Pueden los hazard ratios ayudar a guiar las decisiones de tratamiento?

El profesor Sobrero comenzó su intervención recordando que el cociente entre dos tasas instantáneas (hazard ratio o HR) es un concepto muy complejo “que poca gente puede entender porque, además, la mayoría de veces se usa cuando no debe usarse”. Para tratar de explicarlo dirigió una sesión interactiva con tres curvas de supervivencia:

La primera era de un estudio de 1990 con levamisole y flourouracil adyuvante en cáncer de colon (44) y su seguimiento a cinco años (45), con un HR de 0,7. Las opciones que propuso fueron si levamisole reducía las posibilidades de morir en cualquier momento en un 30%, si beneficiaba al 30% de los pacientes o si curaba alrededor del 12% de pacientes, que era la cuestión correcta, ya que ambas curvas acaban siendo paralelas.

La segunda cuestión se basó en un estudio de cáncer de mama de 1998 (46) con poliquimioterapia vs control. En este caso, el HR era de 0,8 y las cuestiones que planteó fueron si la quimioterapia prolonga la vida un 20%, reduce las posibilidades de morir en cualquier momento en un 20% –que era la opción correcta, porque las dos curvas divergen– o si cura al 12% de pacientes.

La última cuestión se centró en un estudio de 1994 con irinotecan, fluorouracil y leucovorin con y sin bevacizumab para CCR metastásico (47), con un HR de 0,54 y una supervivencia libre de progresión media de 6,2 vs 10,6 meses. Estos datos significaban que se reducía las posibilidades de progresar en cualquier momento un 46%.

En el caso del estudio VELOUR (35) con un HR del 0,81, las curvas divergen, por lo que los pacientes tienen aproximadamente un 20% menos posibilidades de morir en cualquier momento. Además, a los 30 meses, hay más del doble de pacientes vivos en la rama aflibercept/ FOLFIRI (10) que en la rama placebo/ FOLFIRI (48). “Son pocos pacientes, pero son datos plausibles y muestran la verdad. No serían plausibles con los otros dos tipos de curvas”, explicó. La última pregunta planteada al público fue si este HR de 0,81 permite comunicar el beneficio de que aflibercept prolonga la vida en el 19% de pacientes, la prolonga una media de 1,4 meses, dobla las posibilidades de estar vivo a los dos años, aumenta en un 10% las posibilidades de estar vivo a dos años o reduce las posibilidades de morir en cualquier momento en un 19%. Todas eran correctas, excepto la primera.

De los seis estudios que comparan biológicos más quimioterapia más menos quimioterapia en segunda línea de CCRm, en cinco de ellos las curvas no divergen (49-54); la excepción es VELOUR (35).

Como conclusión, el profesor Sobrero recalcó que el hazard ratio es una excelente herramienta para comunicar a los pacientes del beneficio del tratamiento, pero sólo cuando las dos curvas divergen constantemente, como en el caso del estudio VELOUR. “El hazard ratio nos sirve para explicar los efectos a largo plazo, que son los más comprensibles y valiosos para nuestros pacientes.

Y estos efectos son más plausibles cuando las curvas divergen constantemente. Además, es fundamental comunicar los aspectos relacionados con la seguridad”, finalizó.

▼Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

FICHA TÉCNICA

 
Bibliografía

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