Redacción Farmacosalud.com

La compañía Novartis ha anunciado datos de Fase III del estudio clínico RESPONSE-2 que demuestran que Jakavi® (ruxolitinib) ayudó a los pacientes con policitemia vera (PV), sin esplenomegalia y resistentes o intolerantes a la hidroxiurea, a controlar mejor el hematocrito, comparado con la mejor terapia disponible (MTD) a las 28 semanas (62,2% vs 18,7%, respectivamente; p<0,0001)[1]. Los hallazgos se han presentado por primera vez en el 21º Congreso de la European Hematology Association (EHA) en Copenhague, Dinamarca. RESPONSE-2 respalda los datos del estudio clínico RESPONSE, demostrando que Jakavi es eficaz en ciertos pacientes con PV independientemente del estado del bazo[1,2], mientras que los datos de mielofibrosis sugieren que los pacientes tratados con Jakavi vivieron más tiempo; la supervivencia a 5 años mostró un riesgo de un 31% menor de muerte, comparado con los aleatorizados a la MTD[3].

La policitemia vera es una enfermedad de la sangre poco frecuente e incurable asociada a la sobreproducción de células sanguíneas que puede provocar graves complicaciones cardiovasculares, como trombosis, derrames cerebrales y ataques al corazón[4]. A medida que la enfermedad avanza, el bazo puede agrandarse por el esfuerzo de filtrar más células sanguíneas de lo normal[5]. En este estudio, los pacientes no mostraban esplenomegalia en el examen físico en valor basal (palpación del bazo) y la mayoría (alrededor del 70%) sólo se trataron previamente con hidroxiurea, por lo que se consideraban pacientes en un estadio de la enfermedad menos avanzada. Los demás pacientes fueron tratados con múltiples líneas de tratamiento (alrededor del 30%)[1].

“Se respalda el uso de Jakavi como opción de tratamiento de segunda línea”
“RESPONSE-2 es el primer estudio a esta escala centrado en pacientes con policitemia vera mal controlada en una fase poco avanzada de la enfermedad”, comenta el investigador principal del estudio, Francesco Passamonti, médico de la Universidad de Insubria, Varese, Italia. “El estudio respalda el uso de Jakavi como opción de tratamiento de segunda línea para ayudar a esta población de pacientes a controlar mejor su enfermedad”. Los pacientes con PV del estudio se clasificaron como inadecuadamente controlados en función de los criterios modificados de European LeukemiaNet (ELN), que define la resistencia o la intolerancia a la hidroxiurea como niveles del hematocrito por encima del 45%, recuento elevado de glóbulos blancos y/o plaquetas y la presencia de toxicidades no hematológicas asociadas a la hidroxiurea[6].

Además de cumplir el objetivo primario de proporción de pacientes que lograron controlar el hematocrito, el estudio RESPONSE-2 demostró que casi cinco veces más pacientes con PV lograron la remisión hematológica completa con Jakavi, comparado con la MTD a las 28 semanas (23% vs 5,3%, respectivamente; p=0,0019). Los pacientes que tomaban Jakavi también experimentaron la resolución completa de los síntomas asociados a la PV, comparado con la MTD (50% vs 7,7%, respectivamente). En general, Jakavi se toleró bien. Los hallazgos del estudio coinciden con los datos del ensayo clínico RESPONSE que evaluaba a pacientes con PV inadecuadamente controlada con esplenomegalia[1,2].

Además, también se presentaron datos de Fase III del estudio COMFORT-I en el EHA. Los datos sugieren una ventaja en la supervivencia global en pacientes con mielofibrosis (MF) de riesgo intermedio-2 o alto aleatorizados a Jakavi, comparado con los aleatorizados al placebo. La supervivencia a cinco años mostró una reducción del 31% del riesgo de fallecimiento (HR=0,69; IC 95%: 0,50-0,96; p=0,025) en el grupo de Jakavi, a pesar de que más del 70% de los pacientes aleatorizados al grupo del placebo cambiaron para ser tratados con Jakavi (la mediana de tiempo de cambio fue de 41,1 semanas). Los pacientes tratados con Jakavi mantuvieron la respuesta del bazo (reducción del volumen del bazo ≥35%) durante una media de tres años. Estos hallazgos respaldan el perfil de eficacia duradera y seguridad a largo plazo de Jakavi en MF[3].

Acerca del estudio RESPONSE-2
El estudio de Fase IIIb RESPONSE-2 (Randomized Study of Efficacy and Safety in POlycythemia Vera with JAK INhibitor Ruxolitinib VerSus BEst Available Care) evaluó la eficacia y la seguridad de Jakavi frente a la MTD. El ensayo aleatorizó a 149 pacientes con PV resistentes o intolerantes a la hidroxiurea, que necesitaban flebotomía para el control del hematocrito y no presentaban esplenomegalia. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir Jakavi (10 mg dos veces al día) o la MTD, que se definió como la monoterapia seleccionada por el investigador o simple observación[1]. El objetivo primario del ensayo era la proporción de pacientes que lograron controlar el hematocrito en la semana 28 (sin flebotomía de la semana 8 a la 28 con posibilidad de una sola flebotomía entre la aleatorización y la semana 8). El objetivo secundario clave era la proporción de pacientes que lograron la remisión hematológica completa (RHC) en la semana 28. La RHC se definió como el control del hematocrito sin flebotomía, recuento de plaquetas ≤400 x 109/L y recuento de glóbulos blancos ≤10 x 109/L, todos ellos importantes marcadores del control de la enfermedad en PV[1].

En el estudio, el 16,2% sufrieron anemia en el grupo de tratamiento de Jakavi, comparado con el 2,7% en el grupo de la MTD. Los acontecimientos adversos no hematológicos más comunes (≥10% de los pacientes) tanto en el grupo de Jakavi como en el de la MTD fueron dolor de cabeza (12,2% vs 10,7%, respectivamente), estreñimiento (10,8% vs 5,3%, respectivamente), hipertensión (10,8% vs 4%, respectivamente), prurito (10,8% vs 20%, respectivamente) y aumento de peso (10,8% vs 1,3%, respectivamente), principalmente de Grado 1 ó 2. Los pacientes tratados con Jakavi sufrieron menos acontecimientos tromboembólicos, comparado con los que tomaron la MTD (1 vs 3, respectivamente)[1].

Acerca del estudio COMFORT-I
El estudio de Fase III COMFORT-I (COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal JAK Inhibitor Therapy) incluyó a 309 pacientes con MF primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera (MF-PPV) o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial (MF-PTE) en 89 centros clínicos en Canadá, Australia y Estados Unidos. La mitad de los pacientes (155) recibieron Jakavi (dosis inicial de 15 ó 20 mg dos veces al día) y la otra mitad (154) recibieron el placebo. Los pacientes que recibieron el placebo podían pasarse al grupo de Jakavi tras el análisis primario o en cualquier momento cuando se detectara un empeoramiento del agrandamiento del bazo. Se realizó un análisis final del estudio a los cinco años para evaluar la seguridad y eficacia de Jakavi en pacientes con MF[3].

Los acontecimientos adversos (AA) notables en el análisis a cinco años incluían herpes zóster (10,3% y 13,5% en pacientes de Jakavi y pacientes procedentes del placebo, respectivamente), carcinoma de células basales (7,7% y 9%, respectivamente) y leucemia mieloide aguda (5 pacientes en cada grupo)[3].

La policitemia vera en algunos casos puede evolucionar a mielofibrosis
La PV afecta a 3 personas de cada 100.000 en todo el mundo cada año[7]. La enfermedad se debe a una desregulación de la vía JAK-STAT[8]. Se caracteriza por niveles elevados de hematocrito, el porcentaje de volumen de hematíes en toda la sangre, que puede provocar un espesamiento de la sangre y un mayor riesgo de trombosis, así como un recuento elevado de leucocitos y plaquetas[4]. Esto puede causar complicaciones cardiovasculares graves, como derrames cerebrales y ataques al corazón, lo que conlleva una mayor morbilidad y mortalidad[9]. La PV puede persistir durante muchos años y en algunos casos pueden evolucionar a mielofibrosis (MF secundaria a PV) o leucemia mieloide aguda (LMA)[10].

El tratamiento habitual de la PV incluye flebotomía, un procedimiento que consiste en extraer sangre del cuerpo para reducir la concentración de hematíes, que se utiliza para mantener los niveles de hematocrito por debajo del 45%[4,9]. Sin embargo, para un subgrupo de pacientes, la flebotomía suele ser inadecuada como opción de tratamiento permanente por su incapacidad para controlar los síntomas o manejar de forma eficaz la sobreproducción de hematíes, por lo que se añaden agentes citorreductores, como la hidroxiurea[9]. Para los pacientes que requieren flebotomía en combinación con hidroxiurea, el hematocrito puede fluctuar y situarse en niveles peligrosos durante períodos de tiempo significativos[11]. Por desgracia, alrededor del 25% de los pacientes con PV son resistentes o intolerantes al tratamiento con hidroxiurea según los criterios de la European LeukemiaNet (ELN), lo que conlleva un mal control de la enfermedad y un mayor riesgo de progresión[12].

La mielofibrosis es una enfermedad de la sangre poco frecuente y potencialmente mortal que afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 personas y tiene tasas de supervivencia similares a otras neoplasias, como el cáncer de mama o el de colon[7,13,14,15,16]. La médula ósea de los pacientes con MF es incapaz de producir suficientes células sanguíneas normales, provocando esplenomegalia[13]. En consecuencia, los pacientes pueden sufrir síntomas debilitantes y mala calidad de vida[17]. Alrededor del 90% de los pacientes con MF tienen mutaciones que activan directa o indirectamente la vía de señalización JAK/STAT, lo que podría explicar el desarrollo de la enfermedad[18]. Aunque el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos puede curar la mielofibrosis, el procedimiento está asociado a una morbilidad significativa y a una mortalidad relacionada con el trasplante, y está disponible para menos del 5% de los pacientes lo suficientemente jóvenes y aptos para ser sometidos al proceso[19].

Ruxolitinib, un inhibidor oral de las cinasas JAK 1 y JAK 2
Jakavi (ruxolitinib) es un inhibidor oral de las cinasas JAK 1 y JAK 2. Jakavi fue aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento de la policitemia Vera (PV) en pacientes adultos resistentes o intolerantes a hidroxiurea y para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas en pacientes con mielofibrosis (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial. Jakavi está disponible en más de 95 países para pacientes con MF, incluyendo países de la Unión Europea, Canadá, Japón y algunos países de Asia, América Latina y Sudamérica, y en 60 países para pacientes con PV, incluyendo países de la Unión Europea, Japón y Canadá. Las indicaciones para Jakavi varían en función de cada país. Además, están en marcha solicitudes a otros organismos reguladores a nivel mundial.

La dosis inicial recomendada de Jakavi para pacientes con PV es de 10 mg vía oral dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes Jakavi con MF es de 15 mg vía oral dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas comprendido entre 100.000 milímetros cúbicos (mm³) y 200.000 mm³, y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas > 200.000 mm³. Las dosis se pueden ajustar en función de la seguridad y la eficacia. Existe limitada información para poder recomendar una dosis inicial a pacientes con MF y PV con recuentos de plaquetas comprendidos entre 50.000/mm³ y <100.000/mm³. La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día y se les debe ajustar las dosis con toda precaución[20].

Importante Información de Seguridad
Jakavi® puede provocar efectos secundarios graves, que incluyen una reducción de los recuentos de células sanguíneas e infecciones. Se recomienda la monitorización del recuento sanguíneo. Podría ser necesaria la reducción o la interrupción de la dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa, o en pacientes que desarrollen reacciones adversas hematológicas como la trombocitopenia, la anemia y la neutropenia. Se recomiendan también reducciones de la dosis cuando se coadministre Jakavi con fuertes inhibidores CYP3A4 o fluconazol. No se recomienda el uso de Jakavi durante el embarazo y las mujeres deberían evitar quedarse embarazadas durante la terapia con Jakavi. No se recomienda la lactancia materna en mujeres que reciban Jakavi. Se han documentado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los médicos deberían estar alertas ante los síntomas neuropsiquiátricos que sugieran una LMP.

Se ha detectado un aumento de la carga viral de la Hepatitis B (valoración VHB-ADN) en pacientes con infecciones crónicas del VHB. Los pacientes con infección cónica del VHB deberían tratarse y monitorizarse conforme a las directrices clínicas. Se ha detectado cáncer de piel no melanoma (“NMSC”, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con Jakavi. Se recomienda examinar la piel periódicamente. Las reacciones adversas más frecuentes en MF (incidencia >10%) son las infecciones del tracto urinario, anemia, trombocitopenia, neutropenia, hipercolesterolemia, mareos, dolor de cabeza, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aparición de hematomas y aumento de peso. Otras reacciones adversas más frecuentes en MF (incidencia entre 1 y 10%) son herpes zóster y flatulencias. Las reacciones adversas poco frecuentes en MF son la tuberculosis. Las reacciones adversas más frecuentes en PV (>10%) son anemia, trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, mareos, aumento de alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa. Otras reacciones adversas más frecuentes en PV (incidencia entre 1 y 10%) son infecciones del tracto urinario, herpes zóster, aumento de peso, restreñimiento e hipertensión, detallan desde Novartis.

Vall d’Hebron pone en marcha el nuevo Hospital de Día de Hematología
Por otra parte, el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona) ha puesto en marcha su nuevo Hospital de Día para atender pacientes en tratamiento activo de patologías hematológicas que requieren seguimiento ambulatorio de forma habitual. Las nuevas instalaciones están dotadas del equipamiento más avanzado para tratar las diversas patologías hematológicas y podrán recibir más de 9.000 pacientes al año, que, gracias a la creación del servicio, se ahorrarán ingresos hospitalarios y ganarán calidad de vida.

Buenos resultados de la profilaxis personalizada en hemofilia
Hematólogos de toda España se han reunido en el Workshop de Coagulopatías Congénitas HEMOCIÓN, celebrado en Madrid, donde se ha destacado el consenso sobre la profilaxis y la personalización en el tratamiento de la hemofilia como claves para acercar a los pacientes al objetivo de eliminar por completo los sangrados. En concreto, el Dr. Ramiro Núñez ha presentado los datos preliminares de los Hospitales Virgen del Rocío y del Regional de Málaga en los que se observa cómo la profilaxis personalizada, teniendo en cuenta la farmacocinética, podría reducir los sangrados en personas con hemofilia A en profilaxis manteniéndose un consumo similar de factor. En este estudio se usó la aplicación médica online myPKFiT, que mide los parámetros de farmacocinética de cada paciente, para individualizar su tratamiento con ADVATE. Para confirmar estos resultados, los objetivos de los investigadores pasan por aumentar el periodo de seguimiento así como el número de pacientes, han indicado desde la compañía Shire.

El Dr. Rafael Parra, del Hospital Valle Hebrón de Barcelona, ha aportado datos del estudio observacional de ADVATE, AHEAD. Según Parra, el 90% de los pacientes en profilaxis tienen una menor incidencia de hemorragias, lo que repercute en una mejora de su calidad de vida. Sin embargo, “existen pacientes que tiene hemorragias a pesar de la profilaxis, por lo que existe espacio para la mejora”, explica. En este sentido, “si se combinan datos del paciente como peso, fenotipo hemorrágico, actividad física y respuesta individual, con datos del tratamiento, como eficacia, seguridad e intervalo entre las dosis”, se puede maximizar la eficiencia. En este escenario, destaca, myPKFiT “viene a ayudar a obtener una pauta personalizada para cada paciente con sólo dos muestras de sangre”.

Referencias
1. Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al. Ruxolitinib Proves Superior to Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera (PV) and a Nonpalpable Spleen: Results from the Phase IIIb RESPONSE-2 Study. Abstract #S112. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA) Copenhagen, Denmark, 2016.
2. Vannucchi A, et al. Ruxolitinib Versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. NEJM. 2015;372:426-35.
3. Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Long-term Outcomes of Ruxolitinib (RUX) Therapy in Patients (Pts) With Myelofibrosis (MF): 5-Year Final Efficacy and Safety Analysis From COMFORT-I. Abstract # S452. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA) Copenhagen, Denmark, 2016.
4. Leukemia & Lymphoma Society. Polycythemia Vera Facts. June 2012. Available at http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/mpd/pdf/polycythemiavera.pdf. Accessed May 2016.
5. Mayo Clinic. Polycythemia Vera Complications. 2014. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/polycythemia-vera/basics/complications/con-20031013. Accessed May 2016.
6. Barosi, G, Barbui, et al. A Unified Definition of Clinical Resistance and Intolerance to Hydroxycarbamide in Polycythemia Vera and Primary Myelofibrosis: Results of a European LeukemiaNet (ELN) Consensus Process. Br. J. Haematol, 2009. 148: 948–963.  7. Titmarsh G, Duncombe A, McMullin M, et al. How Common are Myeloproliferative Neoplasms? A Systematic Review and Meta-analysis. Am. J. of Hematol.2014:1-7.
8. Schafer AI. Molecular Basis of the Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Blood. 2006;107(11):4214-4222.
9. Finazzi G and Barbui T. How I Treat Patients with Polycythemia Vera. Blood. 2007;109(12):5104-5111.
10. Passamonti F, et al. Life Expectancy and Prognostic Factors for Survival in Patients with Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Am J of Med. 2004;117:755-761.
11. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2013;368:22-33.
12. Alvarez-Larran A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and Prognostic Value of The European LeukemiaNet Criteria for Clinicohematologic Response, Resistance, and Intolerance to Hydroxyurea in Polycythemia Vera. Blood. 2012;119(6):1363-1369.
13. Leukemia & Lymphoma Society. “Myelofibrosis Facts.” Available at: http://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS14_Myelofibrosis_Fact%20Sheet_Final9.12.pdf. Accessed May 2016.
14. American Cancer Society. Breast Cancer. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf. Accessed May 2016.
15. American Cancer Society. Colorectal Cancer. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003096-pdf.pdf. Accessed May 2016.
16. Francisco C, Dupriez B, Pereira A, et al. New Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis Based on a Study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13):2895-2901.
17. Mesa RA, Schwagera S, Radia D, et al. The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): An Evidence-based Brief Inventory to Measure Quality of Life and Symptomatic Response to Treatment in Myelofibrosis. Leuk Res. 2009;33:1199-1203.
18. Tefferi A. Primary Myelofibrosis: 2014 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management. Am J Hematol. 2014; 89(9):915-925.
19. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Myelofibrosis: The 20-year Experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514-1522. +
20. Jakavi® (ruxolitinib) tablets: EU Summary of Product Characteristics. Novartis; Mar 2015.