Redacción Farmacosalud.com

La compañía Lilly está estudiando el uso de retatrutida en varios ensayos clínicos Fase 3 para evaluar su posible eficacia y seguridad en personas con obesidad y sobrepeso y con al menos un problema médico relacionado con el exceso ponderal: diabetes tipo 2; osteoartritis de rodilla; apnea obstructiva del sueño de moderada a grave; dolor lumbar crónico; resultados cardiovasculares y renales, y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). “Recientemente se han hecho públicos los resultados principales del estudio TRIUMPH-4, en el que los participantes, con obesidad y dolor osteoarticular de rodilla, y tras recibir la dosis de 12 mg, perdieron de media un 28,7% de su peso corporal en 68 semanas de tratamiento”, informa la Dra. Irene Romera, directora médica del área de Salud Cardiometabólica de Lilly en España.

“No obstante -refiere a renglón seguido-, no es apropiado anticipar resultados más allá de los datos actualmente disponibles. Habrá que esperar a que estos estudios finalicen y se publiquen para poder valorar de forma objetiva la eficacia y seguridad del medicamento en esas poblaciones”.

TRANSCEND-T2D-1: eficacia y seguridad de retatrutida en adultos con diabetes tipo 2
Por otro lado, se han anunciado resultados también positivos de TRANSCEND-T2D-1, un ensayo clínico de fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de retatrutida como complemento a la instauración de dieta y ejercicio. El estudio incluyó a adultos diagnosticados con diabetes tipo 2 con un control glucémico insuficiente con dieta y ejercicio, y con un diagnóstico reciente (duración media de diabetes de 2,5 años).

Cabe destacar que retatrutida es el primer triple agonista que actúa sobre las hormonas GIP, GLP-1 y glucagón. O, dicho en otras palabras, es un fármaco en investigación que actúa simultáneamente como agonista de tres hormonas clave implicadas en la regulación metabólica: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), GLP 1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y glucagón. Los tratamientos actualmente disponibles para la diabetes tipo 2 y el control del peso actúan, en general, sobre una sola vía hormonal (como los agonistas del receptor GLP 1) o sobre dos vías (agonistas duales GIP/GLP 1).

“El planteamiento del triple agonismo busca una modulación más integral del metabolismo”
“Hasta la fecha, no existe ningún medicamento aprobado que combine la activación de estas tres rutas hormonales. El planteamiento del triple agonismo busca una modulación más integral del metabolismo, abordando de forma simultánea el control glucémico, el balance energético y el peso corporal. Si añadimos la activación del receptor del glucagón -además del GLP 1 o GIP y GLP 1-, el efecto para la pérdida ponderal puede ser mayor. Se piensa que esto se debe a que el glucagón ayuda al hígado a usar mejor la energía y aumentar el gasto energético del cuerpo”, establece la Dra. Romera.

“Por ello -subraya desde www.farmacosalud.com la experta-, existe un gran interés científico en evaluar su potencial beneficio en personas con diabetes tipo 2, en las que los enfoques terapéuticos actuales pueden no ser suficientes, especialmente cuando se precisa una pérdida sustancial de peso, ya que en esa población tal logro ponderal es más difícil de alcanzar. No obstante, es importante subrayar que retatrutida continúa en fase de investigación clínica”.

En TRANSCEND-T2D-1, el nuevo fármaco alcanzó los objetivos primarios y todos los objetivos principales secundarios, ofreciendo una reducción superior de la HbA1c* y una pérdida de peso a las 40 semanas en comparación con el placebo, utilizando tanto los estimandos de eficacia como del régimen de tratamiento. Para el objetivo principal de eficacia, los pacientes en tratamiento con el triple agonista lograron reducciones medias de la HbA1c de hasta el 2,0%, utilizando el estimando de eficacia. Además, los participantes que recibieron retatrutida perdieron peso hasta un promedio del 16,8% -un objetivo secundario clave-, utilizando el estimando de eficacia. Los pacientes seguían perdiendo peso cuando el periodo de tratamiento finalizó.

*la HbA1c, o hemoglobina glicosilada, mide el nivel promedio de glucosa en la sangre

“Es importante interpretar estos datos en el contexto de un ensayo clínico concreto que forma parte de un programa de desarrollo más amplio, por lo que será necesario disponer de todos los resultados y de comparaciones más completas antes de extraer conclusiones definitivas. Dicho esto, en los fármacos actualmente comercializados, sólo los agonistas duales han alcanzado reducciones medias de HbA1c del 2% o mayores, lo que da una idea de la dificultad de lograr estos descensos de HbA1c”, comenta la facultativa.

“Un control glucémico temprano se asocia con una menor progresión del deterioro metabólico”
“Un aspecto diferencial del estudio TRANSCEND-T2D-1 es que incluyó a personas con diabetes tipo 2 con una duración relativamente corta de la enfermedad (aproximadamente 2,5 años desde el diagnóstico). En este escenario clínico, disminuciones de HbA1c de hasta el 2,0% pueden ser especialmente relevantes, dado que un control glucémico intensivo en fases tempranas de la enfermedad se asocia con una menor progresión del deterioro metabólico y, potencialmente, con una reducción del riesgo de complicaciones a largo plazo relacionadas con la hiperglucemia sostenida”, detalla Romera.

“Para las personas con diabetes tipo 2, lograr el control tanto de la HbA1c como del peso es una lucha constante, ya que la obesidad ha sido históricamente más difícil de tratar en quienes tienen diabetes tipo 2”, afirma por su parte el Dr. Kenneth Custer, vicepresidente ejecutivo y presidente de Salud Cardiometabólica en Lilly. “Con el triple agonista, retatrutida, nos propusimos crear una molécula que pudiera ayudar a los pacientes a lograr una reducción sustancial de glucemia y una pérdida de peso. Estos resultados respaldan el extraordinario potencial de esta innovadora y novedosa molécula para las personas que viven con diabetes tipo 2, con una mejora de hasta un 2% de la HbA1c y una pérdida ponderal de casi un 17% en 40 semanas de tratamiento”.

En relación a esa disminución del peso de casi un 17% en 40 semanas de tratamiento, la Dra. Romera sigue mostrándose -igual que con el resto de resultados recogidos en el ensayo- prudente, por más positivos que sean los datos recopilados: “los datos disponibles indican que, a las 40 semanas, las personas tratadas con retatrutida no habían alcanzado la estabilización del peso. Esto sugiere que, con una duración mayor del tratamiento, podrían observarse reducciones adicionales, aunque esta hipótesis deberá confirmarse con estudios de mayor duración”.

No obstante, también hay terreno para congratularse por las cifras terapéuticas observadas en el estudio y, en esta línea, vislumbrar planteamientos de futuro realmente esperanzadores. “Este hallazgo es especialmente relevante en personas con diabetes tipo 2, en las que la resistencia a la insulina y el exceso de tejido adiposo están estrechamente interrelacionados y se retroalimentan, dificultando la pérdida de peso. En estudios previos con otros medicamentos, como los agonistas duales, se observaron por primera vez reducciones superiores al 10% en esta población. Los resultados observados con retatrutida en este ensayo superan esas cifras, lo que refuerza el interés médico por seguir investigando su potencial”, remarca.

Mejoras frente al colesterol y también en términos de presión arterial
“La pérdida de peso es especialmente difícil en las personas con diabetes tipo 2, lo que representa un reto clínico que subraya la necesidad de abordar la patología de forma temprana con estrategias innovadoras. Estos resultados, en los que se logran pérdidas de peso superiores al 15%, demuestran el valor de seguir innovando para responder a las necesidades reales de médicos y pacientes”, sostiene mediante un comunicado la Dra. Romera. “Lilly ya marcó un hito con el primer agonista dual, que mostró resultados sin precedentes en obesidad y diabetes... estos hallazgos confirman que seguimos avanzando en nuestra misión de mejorar la salud de las personas”, agrega la especialista.

Retatrutida, asimismo, se vinculó a mejoras clínicamente significativas en factores clave de riesgo cardiovascular, incluyendo colesterol no HDL, triglicéridos y presión arterial sistólica. “En TRANSCEND-T2D-1, el tratamiento con retatrutida se asoció con mejoras clínicamente relevantes respecto al inicio en varios factores de riesgo cardiovascular, incluyendo reducciones en colesterol LDL, triglicéridos y presión arterial sistólica. El exceso de peso y la diabetes tipo 2 están estrechamente vinculados a un mayor riesgo cardiovascular. Por ello, las mejoras observadas en estos parámetros cardiometabólicos son coherentes con la pérdida de peso y el mejor control metabólico, y apuntan a un posible beneficio global sobre el perfil de riesgo cardiovascular. No obstante, será necesario contar con estudios específicamente diseñados para evaluar resultados cardiovasculares a largo plazo antes de extraer conclusiones firmes en este ámbito”, sugiere -una vez más con cautela- Romera.

Episodios de disestesia: generalmente leves y la mayoría resueltos durante el tratamiento
Los eventos adversos constatados en TRANSCEND-T2D-1 son consistentes con los observados en los ensayos clínicos con otros medicamentos basados en incretina. Los eventos adversos más comunes entre los participantes tratados con retatrutida (4 mg, 9 mg, 12 mg) fueron náuseas (16,4%, 19,5%, 26,5%, respectivamente frente a un 3,7% con placebo), diarrea (18,7%, 26,3%, 22,8%, respectivamente frente a 4,5% con placebo) y vómito (15,7%, 15,0%, 17,6%, respectivamente frente a 2,2% con placebo), efectos que tuvieron lugar principalmente durante la fase de escalada de dosis.

La incidencia de disestesia -percepción anormal y desagradable de estímulos táctiles, térmicos o dolorosos- se manifestó en el 4,5%, 2,3% y 4,4% (4 mg, 9 mg y 12 mg, respectivamente) de los sujetos tratados con retatrutida, en comparación con el 0,0% con placebo. Las tasas de interrupción por eventos adversos fueron del 2,2%, 4,5% y 5,1% con retatrutida 4 mg, 9 mg y 12 mg, respectivamente, frente al 0,0% con placebo.

“La seguridad de los pacientes es una prioridad para nosotros. En este estudio, la disestesia se notificó con mayor frecuencia en los grupos tratados con retatrutida (del 2,3% al 4,5%) que en el grupo placebo (0,0%). La incidencia de disestesia se produjo en el 4,5%, 2,3% y 4,4% (4 mg, 9 mg y 12 mg, respectivamente) de los pacientes tratados con retatrutida, en comparación con el 0,0% con placebo. Estos episodios de disestesia fueron generalmente leves y la mayoría se resolvieron durante el tratamiento”, especifica la directora médica del área de Salud Cardiometabólica de Lilly en España.

“Con los datos disponibles, no se observa una relación clara con la dosis ni con el escalado progresivo, lo que sugiere que este efecto secundario podría no ser estrictamente dosis-dependiente. En las siguientes fases de desarrollo clínico será clave profundizar en la caracterización de este evento, identificar posibles factores de riesgo y comprender mejor qué perfiles de pacientes pueden ser más susceptibles, con el objetivo de optimizar la seguridad del tratamiento”, manifiesta la Dra. Romera.

Los resultados detallados de TRANSCEND-T2D-1 se presentarán en las Sesiones Científicas de la American Diabetes Association en junio y se difundirán en una publicación científica revisada por pares. Se esperan resultados adicionales del programa de ensayos clínicos con retatrutida durante el próximo año.

Aplicación subcutánea
Retatrutida es un fármaco biológico que se administra mediante inyección subcutánea. El esquema de tratamiento incluye un escalado progresivo de la dosis, comenzando en 2 mg y avanzando en incrementos con intervalos de aproximadamente cuatro semanas, con el objetivo de mejorar la tolerabilidad del tratamiento.

TRANSCEND-T2D-1 (NCT06354660) es un estudio clínico Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 40 semanas de duración, que compara la eficacia y seguridad de retatrutida con placebo en adultos con diabetes tipo 2 y un control glucémico inadecuado solo con dieta y ejercicio. El ensayo aleatorizó a 537 participantes en una proporción 1:1:1:1 para recibir 4 mg, 9 mg o 12 mg del medicamento, o placebo. El objetivo de la investigación fue demostrar que el triple agonista en sus 3 dosis en investigación es superior a placebo en la reducción de la HbA1c desde el inicio tras las 40 semanas, en diabéticos tipo 2 que no han recibido ningún fármaco para el control de la diabetes durante al menos 90 días antes de la primera visita, y que son naïve a terapia con insulina salvo en casos de diabetes gestacional.

Los participantes en el estudio tenían HbA1c entre ≥7,0% y ≤9,5% y un IMC (Índice de Masa Corporal) de ≥23 kg/m2 en la primera visita. Estos individuos fueron seleccionados aleatoriamente para iniciar el tratamiento con el medicamento activo desde 2 mg una vez por semana y aumentando la dosis de forma progresiva cada cuatro semanas hasta alcanzar la dosis objetivo de 4 mg; 9 mg (por pasos a 2 mg, 4 mg y 6 mg), o 12 mg (por pasos a 2 mg, 4 mg, 6 mg y 9 mg).

“Aún no se dispone de análisis detallados por subgrupos de IMC que permitan evaluar con precisión las diferencias en pérdida de peso entre personas con sobrepeso, obesidad u obesidad más avanzada. Será necesario esperar a la publicación completa de los datos para realizar este tipo de análisis con el rigor necesario”, concluye Romera.