La enfermedad de Crohn (EC) es una de las principales formas de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), un trastorno crónico del tracto gastrointestinal1 que cursa con periodos de actividad y remisión, condicionando gravemente la calidad de vida de los pacientes, tanto en el ámbito físico y mental como en el social y laboral2. Su incidencia y prevalencia están aumentando con el tiempo, tanto en los países occidentales como especialmente en países en vías de desarrollo, indicando su emergencia como enfermedad global3.
La etiología de la enfermedad de Crohn es multifactorial y no completamente conocida, y abarca interacciones complejas entre factores genéticos, inmunológicos y microbiológicos4. Se considera el resultado de una respuesta inmunitaria desregulada ante la microbiota intestinal en individuos genéticamente predispuestos, que surge de la confluencia entre la genética del huésped e influencias ambientales externas5-9, causando un entorno inflamatorio constante en estos pacientes10,11. Varios polimorfismos genéticos relacionados con el control del sistema inmunitario y de la microbiota intestinal parecen estar implicados, ya que han mostrado estar asociados a una mayor susceptibilidad a padecer la Enfermedad Inflamatoria Intestinal12. Por ejemplo, variantes genéticas en el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos 2 (NOD2) y ATG16L1 han mostrado ser factores de riesgo independientes de la translocación bacteriana en enfermedad de Crohn11, fenómeno que supone un factor de riesgo de recaída en pacientes con esta enfermedad13.
Dr. Rubén Francés
Fuente: Asociación Española de Gastroenterología (AEG) / OmnicomPublicRelations
En una proporción importante de pacientes con enfermedad de Crohn, la inflamación intestinal inicial suele preceder al desarrollo de fibrosis o fístulas a los 10 años de evolución de la enfermedad, y en un 70% de los casos se requiere cirugía en el manejo de la EC14. Esta fibrosis es progresiva y se caracteriza por una acumulación transmural excesiva de tejido fibroso conectivo en torno al tejido dañado o inflamado de cualquier porción del tracto gastrointestinal, siendo el íleon la zona más frecuentemente afectada, dando lugar a una cicatriz permanente y a un mal funcionamiento del órgano15. Esto se produce como consecuencia de un proceso de cicatrización repetitivo y desregulado, y es una de las principales causas de morbilidad en la EC16.
La respuesta a los tratamientos de que disponemos actualmente en EC dista en muchos casos de ser muy eficaz. Por ejemplo, en lo que al tratamiento anti-TNF se refiere, aproximadamente un tercio de los pacientes tratados no muestran respuesta a la terapia (ausencia de respuesta primaria)17. Además, entre el 30 y el 50% de los pacientes que responden inicialmente pierden la respuesta a lo largo del tiempo (pérdida de respuesta secundaria). Una revisión de estudios que evaluaron la pérdida de eficacia y la necesidad de intensificar la dosis de infliximab estimó que el riesgo anual de pérdida de respuesta a infliximab es aproximadamente del 13% por paciente-año de tratamiento18. Por tanto, existe una evidente necesidad clínica de establecer marcadores predictivos de respuesta para poder identificar el subgrupo de pacientes con EII que tienen una mayor probabilidad de respuesta a las diferentes opciones terapéuticas. Este enfoque nos permitiría prevenir un retraso en el inicio de un tratamiento eficaz, y crearía un beneficio sustancial para los pacientes mediante la selección del agente más apropiado para obtener una respuesta rápida al tratamiento y una mejor calidad de vida19-21.
El tratamiento con una terapia beneficiosa también reduce el riesgo de estar expuesto a posibles efectos secundarios sistémicos de una terapia ineficaz. Volviendo al ejemplo de los anti-TNF, aunque generalmente se toleran bien en la práctica clínica, se ha demostrado que aumentan la susceptibilidad a infecciones graves22. Los análisis de costes, además, han identificado a los anticuerpos anti-TNF como el principal impulsor de costes en los pacientes con EII, lo que implica la necesidad de biomarcadores predictivos para permitir un uso razonable y coste-efectivo de estas terapias23,24. Por tanto, la identificación de biomarcadores fiables que predigan la probabilidad de éxito terapéutico de las moléculas disponibles permitiría la utilización de un concepto de medicina personalizada con un uso optimizado de esta clase de fármacos, proporcionando un beneficio sustancial para el paciente con EII tratado25.
Las quimiocinas constituyen un subgrupo de citocinas con función quimiotáctica, implicadas en la migración de células del sistema inmunitario y, por tanto, en la regulación de la homeostasis e inflamación tisular in vivo26. La expresión diferencial de quimiocinas en un tejido y de receptores de estas quimiocinas por parte de la población leucocitaria, determina el movimiento y localización de células inmunitarias en un tejido concreto, para llevar a cabo sus funciones efectoras27. Por tanto, la regulación de la expresión de estas moléculas en un entorno inmunitario alterado como el que está presente en la enfermedad de Crohn28 puede resultar de utilidad para recuperar la homeostasis inflamatoria y mejorar el estado clínico de los pacientes.
Actualmente, los tratamientos empleados en enfermedad de Crohn incluyen el uso de inmunosupresores y terapias biológicas con anticuerpos anti-TNF, IL-12 o IL-23, así como con anticuerpos dirigidos a integrinas α4β7, entre otros. Estos tratamientos interfieren distintos aspectos del sistema inmunitario tanto innato como adaptativo29. Sin embargo, el efecto de los distintos tratamientos sobre los mediadores del tráfico celular inmunitario no se ha investigado en profundidad y aportaría un conocimiento mecanístico específico del valor terapéutico global de cada molécula más allá del bloqueo directo inducido en cada caso.
Autor/a: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
El perfil de expresión de quimiocinas y sus receptores, indicador de la potencial infiltración de distintas células inmunitarias y de la inmunoregulación propia de la patología, puede verse afectado, además, por el grado de daño estructural en distintos tramos intestinales. Por ejemplo, el ritmo de progresión de la enfermedad estenosante no se ha alterado a pesar de la introducción de las terapias biológicas30. Esto puede deberse al aislamiento y atrofia del tejido mediados por una alteración de la comunicación celular a nivel local. Por tanto, sería de gran utilidad conocer la distribución de expresión de quimiocinas y sus receptores, no solamente en función de los tratamientos administrados al paciente, sino también de forma comparativa entre tramos intestinales sanos, inflamados y estenosados en los pacientes, ya que la respuesta puede ser heterogénea. Así, se podría evaluar el perfil de expresión de quimiocinas más cercano al estado de homeostasis tisular e identificar dianas que permitieran modular su expresión en aquellos pacientes más alejados de esta situación de homeostasis.
La Asociación Española de Gastroenterología, a través de su programa de ayudas a la investigación, financia actualmente un estudio comparativo de la expresión de quimiocinas y receptores implicados en el tráfico celular en distintos tramos intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn activos respondedores a tratamientos con distintos fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores, como punto de partida para la identificación de dianas dirigidas al tratamiento personalizado de los pacientes con EC. El estudio proporcionará conocimiento sobre los patrones reguladores, las vías funcionales y los tipos específicamente modificados por los tratamientos, así como los umbrales inflamatorios necesarios para su efectividad.
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