Dr. Eugeni Domènech Morral

El Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) es una asociación sin ánimo de lucro fundada hace más de 25 años y cuyo objetivo primordial es el estudio y la investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). En la actualidad cuenta con más de 800 afiliados y constituye una sociedad científica de referencia en el ámbito de la EII, de prestigio en cuanto a formación de médicos jóvenes a nivel nacional y a nivel científico internacional. Tras unos primeros años en los que su actividad se centró en la formación y la docencia, GETECCU inició su actividad en investigación clínica. En los primeros años del siglo XXI, un grupo de gastroenterólogos miembros de GETECCU y con afán de potenciar la investigación en su seno, ideó la creación de un registro de características clínicas de pacientes con EII a partir del cual pudieran surgir estudios multicéntricos.

Primeros pasos del Registro ENEIDA

Tras casi dos años de reuniones y debates intentando dar forma al registro y de buscar financiación para ello, en 2006 GETECCU lanzó la primera versión del registro denominado 'Estudio Nacional en Enfermedad Inflamatoria intestinal de Determinantes genéticos y Ambientales', cuyo acrónimo fue ENEIDA. En ese momento, se trataba de un programa que debía instalarse localmente en un ordenador y en el que se introducían los datos de todos los pacientes en cada centro; por tanto, al iniciar la participación en ENEIDA cada centro introducía retrospectivamente los datos, iniciándose la introducción prospectiva de los casos incidentes a partir de ese momento. Periódicamente, los investigadores participantes podían enviar los datos ya introducidos localmente, vía internet, a una base central donde esa información se registraba de forma anonimizada. Ya en su inicio, el concepto del registro ENEIDA debía cumplir con tres funciones primordiales. En primer lugar, debía poder ser utilizada como una herramienta asistencial a partir de la cual los médicos y enfermeras pudieran tener acceso rápido y concreto a la información clínica de sus pacientes. En segundo lugar, debía servir como base de datos para su utilización en investigación a nivel local de cada centro. Por último, si el investigador decidía ‘compartir’ sus datos en la base central anonimizada (mediante su envío por internet), éstos podían utilizarse para la realización de estudios multicéntricos. Por tanto, la participación en el registro ENEIDA era voluntaria, no implicaba necesariamente la cesión de los datos a la base central, y no era remunerada.

El registro incluía, ya en su inicio, información de distinta índole: datos de filiación del paciente (solo accesibles a nivel local), demográficos, epidemiológicos (especialmente los relacionados con factores de riesgo para el desarrollo de EII), de presentación clínica de la enfermedad y de sus complicaciones, de requerimientos terapéuticos (aminosalicilatos, corticoides, inmunosupresores, agentes biológicos, cirugía) y de la eficacia y acontecimientos adversos de los mismos, o comorbilidades, entre los más relevantes. Asimismo, ya al principio del registro se acordó crear una colección de muestras de ADN, apareadas a los datos clínicos, para el estudio de asociación de polimorfismos genéticos a distintas características o situaciones en relación a las EII (susceptibilidad para la enfermedad, fenotipos, complicaciones, respuesta a fármacos, etc.) La obtención de muestras de ADN era igualmente voluntaria tanto por parte de los investigadores como por parte de los pacientes. El proyecto fue aprobado en abril de 2006 por el Comité Ético del Hospital Clínic y Provincial de Barcelona, lo que representó el pistoletazo de salida. Paralelamente, el biobanco del propio Hospital Clínic inició la recepción y mantenimiento de las muestras de ADN.

La implementación del registro no resultó sencilla en sus primeros años, por distintos motivos. En primer lugar, la falta de costumbre a la hora de participar en estudios colaborativos no remunerados generó inicialmente cierta desconfianza en la idea de compartir datos. En segundo lugar, pocos centros disponían de médicos dedicados a la EII y todavía menos con actividad investigadora en este campo; la necesidad de introducir los datos de un importante número de pacientes controlados en cada centro representaba una carga importante de trabajo que muchos investigadores no podían asumir. Por último, la base era, desde el punto de vista técnico, incómoda y de difícil manejo; en ese momento muchos centros hospitalarios en España no disponían de accesos a internet y no existían todavía las redes de acceso inalámbrico, por lo que muchos investigadores se veían obligados a enviar la información de sus bases locales hacia la base central desde sus propios domicilios. Todo ello dificultó el crecimiento esperado de la base de datos central.

Consolidación del proyecto ENEIDA

La creación de una base online, de acceso universal y sin necesidad de utilizar el programa local representó un paso definitivo para el crecimiento del proyecto. Su lanzamiento se aprovechó para realizar diversas reuniones de formación en la introducción de datos y el manejo de los mismos a nivel local. Por otra parte, este cambio significó que todos los pacientes eran introducidos directamente en la base central anonimizada y esto comportó la firma de contratos entre GETECCU y las gerencias de los centros sanitarios participantes (hecho que demoró el proceso en numerosos centros), requiriendo disponer, además, de las aprobaciones pertinentes de los comités éticos de cada centro y de todos los consentimientos informados de los pacientes. A pesar de todo ello, el crecimiento del proyecto fue exponencial tanto en número de pacientes introducidos como en número de centros participantes. A junio de 2019, el proyecto suma 78 centros sanitarios participantes con más de 58.000 pacientes con datos introducidos en la base y más de 6.000 muestras de ADN en el biobanco. Para optimizar la calidad de los datos de la base, y teniendo en cuenta que la participación en los proyectos multicéntricos es voluntaria, mensualmente se generan informes sobre aquellas variables que se consideran críticas y que no se hallan completadas; de este modo, cada investigador puede consultar estos informes y cumplimentar mejor su base local. Por otra parte, estos informes permiten monitorizar centralmente cuáles son los centros con un mayor porcentaje de ‘pacientes completos’ (con la totalidad de variables críticas completadas) y seleccionarlos para la realización de estudios de alta calidad.

Producción científica del proyecto ENEIDA

La demostración de la calidad y relevancia del proyecto ENEIDA se halla en su producción científica. Cualquier investigador del proyecto ENEIDA que haya incluido un mínimo de 100 pacientes en el registro puede solicitar un proyecto de investigación. Estos proyectos son evaluados por 3 miembros de Comité Científico de GETECCU, dictaminando su aprobación o denegación. Una vez aprobado, se entregan al investigador solicitante las variables requeridas y éste pasa a ser el responsable de la realización, análisis y publicación de los resultados del estudio. La política de autorías está clara y públicamente establecida, de forma que todos los investigadores del proyecto ENEIDA que hayan colaborado con algún paciente de su centro en cada estudio tienen derecho a formar parte de la autoría del trabajo.

El primer artículo derivado de datos ENEIDA fue publicado en 2011. Desde entonces, se han publicado 24 artículos[1-24] derivados íntegramente de los datos centralizados del registro; de éstos, el 30% han sido publicados en revistas de primer decil de la especialidad y el 83% en revistas de primer cuartil. A todos ellos deberían añadirse aquellos estudios publicados utilizando los datos del registro a nivel local o en colaboración entre un número reducido de centros, que no precisan la aprobación de GETECCU para su realización y que, por tanto, no se cuentan en los anteriormente citados. En la página web de GETECCU pueden consultarse todos los proyectos dentro del proyecto ENEIDA ya finalizados o todavía en marcha, así como los enlaces a sus respectivas publicaciones.

La producción científica de ENEIDA ha supuesto el reconocimiento unánime e internacional de GETECCU como sociedad científica. En este sentido, la propia European Medicines Agency ha recomendado en diversas ocasiones la utilización del registro ENEIDA como base de registros de seguridad de nuevos fármacos en práctica clínica.

Dentro de la vasta producción científica del registro, se podrían agrupar los principales estudios en tres grandes áreas: epidemiología, eficacia y seguridad de fármacos, y estudios genéticos.

En el ámbito de la epidemiología cabe destacar las aportaciones que ENEIDA ha realizado en la última década. Así, dos estudios publicados en 2014 demostraron que las formas familiares de EII presentan una mayor agresividad fenotípica, con mayores requerimientos de tratamientos inmunosupresores y cirugía (Andreu M, et al.[10]). Sin embargo, otro estudio constató que, en caso de formas familiares, el fenotipo de la EII no podía anticiparse según el caso índice de la familia, lo cual no permitía ser más precoz en formas potencialmente más agresivas (Cabré E, et al.[9]). En este mismo sentido, muy recientemente, se ha demostrado que las formas de debut en edad pediátrica también presentan un mayor requerimiento de tratamientos inmunosupresores pero no quirúrgicos (Chaparro M, et al.[20]). Más allá de las características fenotípicas, también se han evaluado algunas de las complicaciones más graves asociadas a la EII; así, se confirmó casi a la par con un estudio holandés, que los inmunosupresores protegían del desarrollo de displasia y cáncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa (Gordillo J, et al.[13]). Este hecho podría explicar que la incidencia de displasia resultara menor de la descrita en estudios previos y metaanálisis, dato que ha sido confirmado posteriormente en otras áreas geográficas. Más recientemente, se ha confirmado que la incidencia de cáncer colorrectal y colangiocarcinoma es muy superior en pacientes con EII y colangitis esclerosante primaria (Guerra I, et al.[21]). Por último, destacar un importante estudio en el que se observó que la colectomía en pacientes con colitis ulcerosa grave se asocia a una considerable mortalidad, particularmente si se realiza en centros secundarios, de forma urgente y en pacientes de edad avanzada (Ordás I, et al.[18]).

En cuanto a la eficacia y seguridad de los fármacos utilizados en EII, ENEIDA ha realizado importantes colaboraciones; a resaltar un estudio de referencia en toxicidad por tiopurinas (Chaparro M, et al.[6]), y los datos de eficacia y seguridad de fármacos recién incorporados al mercado como infliximab (Chaparro M, et al.[1]), adalimumab (Chaparro M, et al.[2]) o vedolizumab (Chaparro M, et al.[19]). Sin embargo, es imprescindible destacar en esta área el estudio sobre ciclosporina en colitis ulcerosa corticorrefractaria, que reunió la serie más extensa jamás publicada con más de 700 pacientes. El trabajo demostró que ciclosporina era tan eficaz como infliximab en esta indicación y más segura de lo que se esperaba (Ordás I, et al.[16]). Por último, se deben mencionar dos estudios que son de referencia obligada tanto por su tamaño muestral como por el hecho de aportar datos en un área de poco conocimiento: el estudio sobre incidencia de cáncer en pacientes con EII tratados con inmunosupresores (Chaparro M, et al.[17]) y el estudio sobre seguridad de uso de inmunosupresores en pacientes con EII y antecedente de cáncer (Mañosa M, et al.[22]). Ambas investigaciones sugieren que los inmunosupresores (tanto los convencionales como los nuevos agentes biológicos) no parecen incrementar el riesgo de cáncer (ya sea en pacientes sin antecedentes neoplásicos o con ellos), lo cual podría cambiar la práctica clínica en los próximos años.

Por último, no hay que olvidar la aportación de ENEIDA en el ámbito de la genética de la EII. Lamentablemente, la complejidad tanto técnica como de conocimiento en esta área ha limitado el número de estudios basados en las muestras biológicas del registro ENEIDA. Sin embargo, todos ellos se han publicado en revistas de elevado impacto científico y han abordado aspectos tan distintos como la susceptibilidad a desarrollar enfermedad de Crohn (Julià A, et al.[7]) o colitis ulcerosa (Julià A, et al.[11]) mediante GWAS, la toxicidad por tiopurinas (Zabala et al.[3]) o la asociación a determinados fenotipos de presentación de la enfermedad de Crohn (Alonso A, et al.[12]. Todos ellos no solo han confirmado asociaciones previamente descritas, sino que también han descrito asociaciones a polimorfismos desconocidas hasta ese momento.

Perspectivas de futuro

Los nuevos conocimientos sobre las EII, la aparición de nuevos tratamientos y la propia utilización de la base obligan periódicamente a revisar su información y funcionamiento, habiéndose realizado ya modificaciones en dos ocasiones desde su creación. En los próximos meses se llevará a cabo la tercera modificación tanto técnica como de contenido, que permitirá una mejor explotación y trazabilidad de los datos. La experiencia acumulada en los 13 años de funcionamiento del registro permite ser más ambiciosos a la vez que exigentes con su explotación. GETECCU es consciente de que la mayor limitación de los estudios generados hasta el momento es su naturaleza retrospectiva. Por ello, GETECCU ha iniciado ya el primer estudio observacional prospectivo basado en ENEIDA: el estudio INFEII. Este trabajo, que tiene por objetivo evaluar la incidencia y factores asociados al desarrollo de infecciones en una cohorte incidente de más de 1.000 pacientes con EII, constituye el primero de un conjunto de estudios de mayor calidad gracias a su diseño prospectivo. Esto se verá facilitado por los nuevos cambios tecnológicos que se implementarán próximamente.

En otro ámbito, ENEIDA ha servido de ejemplo a otras sociedades científicas. La European Crohns & Colitis Organisation (ECCO), organización europea que acoge todas las sociedades científicas nacionales dedicadas al estudio de las EII, ha lanzado un registro similar denominado UR-CARE. Este proyecto europeo se ha basado en el propio registro ENEIDA y permitirá a todos los investigadores de ENEIDA participar en UR-CARE a partir de los datos ya introducidos en ENEIDA sin necesidad de nuevas aprobaciones por parte de los comités éticos ni consentimientos informados adicionales.

Se puede concluir que el proyecto ENEIDA constituye una historia de éxito en el ámbito de la investigación clínica, con una amplia participación de centros e investigadores, y una producción científica difícilmente igualable que ha dado visibilidad y prestigio internacional a GETECCU.

Referencias
1. Chaparro M, Panes J, García V, et al. Long-term durability of infliximab treatment in Crohn's disease and efficacy of dose "escalation" in patients losing response. J Clin Gastroenterol. 2011 Feb;45(2):113-8. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181ebaef9.
2. Chaparro M, Panés J, García V, et al. Long-term durability of response to adalimumab in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2012 Apr;18(4):685-90. doi: 10.1002/ibd.21758. Epub 2011 May 25.
3. Zabala W, Cruz R, Barreiro-de Acosta M, et al. New genetic associations in thiopurine-related bone marrow toxicity among inflammatory bowel disease patients. Pharmacogenomics. 2013 Apr;14(6):631-40. doi: 10.2217/pgs.13.38.
4. García-Bosch O, Gisbert JP, Cañas-Ventura A, et al. Observational study on the efficacy of adalimumab for the treatment of ulcerative colitis and predictors of outcome. J Crohns Colitis. 2013 Oct;7(9):717-22. doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.004. Epub 2012 Nov 8.
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6. Chaparro M, Ordás I, Cabré E, et al. Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3931 patients. Inflamm Bowel Dis. 2013 Jun;19(7):1404-10. doi: 10.1097/MIB.0b013e318281f28f.
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9. Cabré E, Mañosa M, García-Sánchez V, et al. Phenotypic concordance in familial inflammatory bowel disease (IBD). Results of a nationwide IBD Spanish database. J Crohns Colitis. 2014 Jul;8(7):654-61. doi: 10.1016/j.crohns.2013.12.005. Epub 2013 Dec 30.
10. Andreu M, Márquez L, Domènech E, et al. Disease severity in familial cases of IBD. J Crohns Colitis. 2014 Mar;8(3):234-9. doi: 10.1016/j.crohns.2013.08.010. Epub 2013 Sep 7.
11. Julià A, Domènech E, Chaparro M, et al. A genome-wide association study identifies a novel locus at 6q22.1 associated with ulcerative colitis. Hum Mol Genet. 2014 Dec 20;23(25):6927-34. doi: 10.1093/hmg/ddu398. Epub 2014 Jul 31.
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13. Gordillo J, Cabré E, Garcia-Planella E, et al. Thiopurine Therapy Reduces the Incidence of Colorectal Neoplasia in Patients with Ulcerative Colitis. Data from the ENEIDA Registry. J Crohns Colitis. 2015 Dec;9(12):1063-70. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv145. Epub 2015 Sep 7.
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