Tras conocerse el mayor riesgo de tuberculosis (TB) en pacientes tratados con fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), el Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) publicó sus primeras recomendaciones para su prevención en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en enero de 2003; en octubre de 2015 se hizo la última actualización de las mismas[1].
El riesgo de TB por el uso de fármacos anti-TNF se ha asociado a reactivación de infecciones TB latentes (ITL), y esto es debido a la disrupción de los granulomas en los que está contenido el Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Esto explicaría por qué la mayoría de los casos de TB bajo esta terapia ocurrían en los primeros 3-6 meses tras el inicio de la misma[2]. Desde que se comenzaron a adoptar medidas de detección y tratamiento de la ITL antes de iniciar un anti-TNF, se observó una disminución del 80% de los casos de TB[3].
Doctor Sabino Riestra
Fuente: Dr. Riestra
Ahora bien, ¿por qué se siguen desarrollando TB durante el tratamiento biológico? Existen cuatro causas para ello:
-No cumplimentación de las recomendaciones de cribado y tratamiento de ITL antes de iniciar el tratamiento
-No detección de una ITL por la baja sensibilidad de los test de cribado en situaciones de inmunosupresión (frecuentes en pacientes con EII)
-Fracaso de la quimioprofilaxis de la ITL
-Existencia de primoinfecciones; se ha dicho que los casos de TB que aparecen después de 12 meses de iniciado el tratamiento anti-TNF se deberían a infecciones de novo, aunque también se ha demostrado que algunas de estas son reactivaciones tardías.
No existe un patrón oro para el diagnóstico de la ITL. El proceso diagnóstico debe incluir[1]:
1. Anamnesis dirigida a factores de riesgo de exposición a M. tuberculosis (contacto con personas con TB activa, procedencia o viajes a países con alta incidencia de TB, personal sanitario, residentes y trabajadores de instituciones cerradas, estados de inmunosupresión y otras comorbilidades como infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedades autoinmunes, trasplantados, tumores, silicosis, insuficiencia renal crónica, gastrectomía, diabetes).
Una placa anteriorposterior de rayos X de un paciente diagnosticado con una avanzada tuberculosis en ambos pulmones. Esta radiografia del pecho revela la presencia de una infiltración (triángulos blancos) y una cavidad (flechas negras) presentes en el lado derecho. El diagnóstico es Tuberculosis en un grado severo de avance
Autor/a de la imagen: Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library (PHIL), with identification number #2543
Fuente: Wikipedia
2. Realización de una radiografía de tórax con búsqueda de signos de una TB previa (ganglios o nódulos calcificados, engrosamiento apical pleural, tractos fibrosos).
3. Pruebas de inmunodiagnóstico, basadas en la detección de una respuesta inmune frente al M. tuberculosis, como son la prueba de la tuberculina (PT) y los test liberación de interferón gamma (IGRA).
Tanto la PT como los test IGRA no permiten diferenciar una TB activa de una ITL, y ambos test tienen sus ventajas e inconvenientes. Así, la PT está ampliamente disponible y es barata, mientras que como defectos presenta una baja sensibilidad en estados de inmunosupresión y una baja especificidad en casos de infección por Micobacterias comensales o en sujetos vacunados. En cuanto a los test IGRA (actualmente comercializados el Quantiferón y el T.spot), tienen la ventaja de su especificidad, la objetividad de su resultado y que no precisan más que de una visita del paciente; no obstante, tienen como desventajas su menor disponibilidad y mayor coste, la existencia de niveles fluctuantes de significado incierto, la influencia de la PT y de la terapia anti-TNF sobre sus niveles, una menor capacidad que la PT para la detección de infecciones antiguas y una menor sensibilidad en estados de inmunosupresión (no tanto en el caso del T.spot).
Los estudios llevados a cabo en pacientes con EII han demostrado una baja concordancia entre la PT y los IGRA, lo cual se debe a que miden distintos aspectos de la inmunidad frente a M. tuberculosis; por ello, se consideran test complementarios, sobre todo si queremos primar la sensibilidad de las pruebas y la seguridad del paciente[4].
El régimen preferido para el tratamiento de la ITL consiste en isoniazida durante 9 meses a una dosis de 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día). Las pautas con rifampicina deben ser consideradas para personas en las que se sospecha han estado expuestas a una cepa de M. tuberculosis resistente a isoniazida o que han presentado efectos adversos con isoniazida. Al tratarse de un tratamiento de larga duración en pacientes asintomáticos, se han detectado tasas de incumplimiento de hasta el 20%, por lo que se recomienda concienciar a los mismos. Se recomienda retrasar el inicio del anti-TNF al menos 3 semanas tras comenzar con la profilaxis, salvo en casos en que el inicio de éste sea urgente. Hay que vigilar la aparición de hepatoxicidad (hasta un 1,5%) durante el tratamiento con tuberculostáticos.
Basado en los conocimientos actuales, GETECCU ha emitido las siguientes recomendaciones para cribado y tratamiento de la ITL en pacientes con EII[1]:
1. Debe realizarse cribado de ITL en todos los pacientes con EII candidatos a tratamiento con agentes anti-TNF, con el fin de realizar tratamiento preventivo y evitar los casos de TB en esta población de riesgo
Fuente: Archivo
2. El cribado de ITL debe incluir: historia clínica dirigida a investigar factores de riesgo de ITL, radiografía de tórax en búsqueda de lesiones antiguas sugestivas de TB y pruebas de inmunodiagnóstico:
-En pacientes que no estén recibiendo corticoides ni inmunomoduladores, estará indicada la realización de una PT
-En pacientes en un estado potencial de anergia (tratamiento inmunosupresor y/o malnutrición) se realizará cribado doble para ITL con PT e IGRA
-Si no se dispone de IGRA, la PT debe ser de 2 pasos (realizar booster si la primera PT es negativa). Solo si el paciente tiene enfermedad grave y precisa recibir el anti-TNF con urgencia puede iniciarse el anti-TNF antes de realizar el booster.
-Se puede considerar añadir el booster, a pesar de una PT y un IGRA negativos, en pacientes con alto riesgo de anergia (malnutrición, tratamiento con inmunosupresores y corticoides).
-En los pacientes con PT negativo/IGRA indeterminado debe repetirse el IGRA para confirmar el resultado, que suele ser negativo.
3. Está indicado el tratamiento de la ITL antes de recibir un fármaco anti-TNF si se objetiva una PT positiva (induración ≥ 5 mm) o un IGRA positivo, si hay lesiones sugestivas de una TB pasada no tratada en la radiografía de tórax o, en el caso de pacientes con PT o IGRA negativo, si existe constancia epidemiológica de una TB anterior no correctamente tratada o de un contacto reciente con un paciente bacilífero. En la estrategia de cribado doble los pacientes con cualquiera de los 2 test positivo deben recibir tratamiento para la ITL. El régimen recomendado para el tratamiento de la ITL consiste en isoniazida durante 9 meses a una dosis 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día), retrasando el inicio del anti-TNF al menos 3 semanas.
4. El cumplimiento de estas recomendaciones no elimina totalmente el riesgo de desarrollar una TB activa, por lo que se precisa mantener un alto grado de sospecha clínica; en estos casos es obligatorio realizar todas las pruebas diagnósticas necesarias para descartar o confirmar una TB. Si se diagnostica una TB activa, debe suspenderse el tratamiento anti-TNF y realizarse tratamiento de la TB; el anti-TNF puede reiniciarse tras 2 meses de tratamiento tuberculostático.
Bibliografía
1. Arias-Guillén M, Riestra S, de Francisco R et al. T-cell profiling and the immunodiagnosis of latent tuberculosis infection in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2014;20:329-38.
2. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005; 52:1766-72.
3. Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor α-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-104.
4. Riestra S, Taxonera C, Carpio D, López-San Román A, Gisbert JP, Domènech E, en representación de GETECCU. Recomendaciones del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) sobre el cribado y tratamiento de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Enferm inflam intest día 2015; 14: 109-19.
