Dra. Mónica De la Fuente

Cada 10 de octubre se celebra, en más de cien países, el Día Mundial de la Salud Mental, un aspecto de enorme interés y actualidad, y que en 2021 ha tenido como lema ‘Atención de salud mental para todos: hagámosla realidad’. Precisamente, las circunstancias que hemos vivido y seguimos viviendo con la pandemia de COVID-19 han hecho evidente la importancia de considerar la salud mental, la cual ha sido enormemente afectada. Por ello, durante la Asamblea Mundial de la Salud celebrada en mayo de 2021, los gobiernos de todo el mundo reconocieron la necesidad de ampliar los servicios de salud mental de calidad a todos los niveles.

Para entender qué papel pueden tener los probióticos en la salud mental, hay que considerar primero de qué depende la salud de cada individuo y, posteriormente, la conexión que existe entre todo lo que sucede en el intestino y el cerebro, incluyendo en este contexto de forma importante a las funciones de la microbiota intestinal. Por ello, es fundamental conocer el eje microbiota-intestino-cerebro, su papel en la salud mental y en las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, un tema de enorme relevancia y actualidad sobre el que hay ya muchas publicaciones científicas de gran calidad. En este marco es posible entender la necesidad de aunar esfuerzos a nivel de los investigadores, los profesionales de la salud, las empresas, los reguladores, e incluso de los propios consumidores, para poder avanzar en la utilización eficaz de probióticos que nos ayuden a conseguir y mantener esa salud mental.

Con el objeto de dar una visión actualizada de este tema, y tener algunas respuestas al complejo campo de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, tres sociedades científicas, la Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SEMiPyP), la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica (SEPB) y la Sociedad Española de Neurología (SEN), han realizado conjuntamente un Documento de Consenso sobre ‘Microbiota y el uso de Probióticos/Prebióticos en Patologías Neurológicas y Psiquiátricas’¹, cuyo decálogo final ha sido publicado en la revista de la SEMiPyP².

¿De qué depende que podamos mantener la salud?
El que consigamos mantener la salud va a depender de que tengamos una adecuada capacidad de respuesta adaptativa a todos los cambios internos y externos con los que continuamente nos enfrentamos, esto es, que podamos conservar una buena ‘homeostasis’, uno de los distintivos de la salud³. Para conseguirlo, disponemos de unos sistemas fisiológicos, que se denominan homeostáticos, el sistema nervioso, el endocrino y el inmunitario, los cuales no solo deben funcionar de forma apropiada, sino que también tienen que comunicarse entre ellos adecuadamente, algo que hacen a través de los mediadores que las células de esos tres sistemas producen (neurotransmisores, hormonas y citoquinas), y que llegan a las células de los otros sistemas en los que hay receptores para ellos. Es por esto que a la ciencia que estudia esa comunicación entre estos sistemas, la ‘psiconeuroinmunología’ (sinónimo más abreviado de la ‘psiconeuroinmunoendocrinología’), se la ha denominado la ciencia de la salud^1,4.

En base a esta interacción, se han explicado científicamente hechos frecuentemente observables en nuestra vida diaria, como el que la pérdida de seres queridos o del trabajo, la tristeza, la depresión, y el mal manejo de las situaciones de estrés, entre otras situaciones, se acompañen de una mayor propensión a tener procesos infecciosos y desarrollar enfermedades autoinmunes y cánceres, indicativo todo ello de tener un inadecuado sistema inmunitario. También, nos explica como, por el contrario, cuando se está contento y feliz, es más difícil que tengamos esas patologías⁴. Con lo indicado, podemos entender, más claramente, el impacto que la COVID-19 está teniendo en la salud mental⁵.

Eje microbiota-intestino-cerebro
Actualmente ya es aceptado científicamente como en esa red de comunicaciones entre los sistemas homeostáticos, el nervioso, endocrino e inmunitario que permite nuestra homeostasis y consecuentemente nuestra salud, hay que introducir un nuevo participante: la microbiota.

Nuestra microbiota autóctona, constituida por más de mil especies diferentes de microorganismos (principalmente bacterias), coloniza de forma estable nuestra piel y toda una serie de cavidades conectadas con el exterior. La que hay en el tracto digestivo es la más abundante, especialmente la intestinal. La microbiota es fundamental para nuestra existencia, y establecemos con ella una clara simbiosis.

Así, la microbiota intestinal tiene una serie de funciones que se pueden agrupar en las cuatro siguientes: A) Participan en nuestra nutrición y metabolismo al proporcionarnos nutrientes y compuestos relevantes en este contexto B) Nos protege frente a patógenos, bien a través de su exclusión (ocupando el espacio disponible), como destruyéndolos con los compuestos antimicrobianos que generan C) Mantienen la integridad de la barrera intestinal D) Interacciona con los sistemas homeostáticos (el inmunitario, el nervioso y el endocrino) permitiendo su adecuado desarrollo y funcionamiento. Esta última capacidad funcional nos hace comprender el papel trascendente de la microbiota intestinal en nuestra homeostasis y, por tanto, en nuestra salud^1,6,7.

Puede resultar curioso que en la mucosa intestinal se encuentren las localizaciones más complejas de nuestros sistemas homeostáticos. Así, el sistema nervioso que tenemos en el intestino, el denominado sistema nervioso entérico, está constituido por millones de neuronas y células gliales, que además se conectan con el cerebro mediante las fibras nerviosas del sistema nervoso autónomo (el simpático y, fundamentalmente, el parasimpático). Es tal su complejidad que se le ha denominado el ‘segundo cerebro’. También en el intestino hay una enorme riqueza de células productoras de hormonas que pueden alcanzar por vía sanguínea todas las localizaciones de nuestro cuerpo. Y el sistema inmunitario de la mucosa intestinal es el más abundante y complejo que tenemos, estando conectado con el resto de los componentes de este sistema que hay en nuestro organismo. Todo esto nos permite percibir la gran red de conexiones neuroinmunoendocrinas que pueden establecerse a nivel intestinal^1,6,7.

La microbiota de nuestro intestino, desde el principio de nuestra vida, está contactando con los sistemas homeostáticos, y ese diálogo permite a los mismos desarrollarse y funcionar de forma adecuada. En esta comunicación intervienen no solo los contactos directos de la microbiota, sino también, y de forma más relevante, los múltiples metabolitos que los microorganismos intestinales permiten generar, como los ácidos grasos de cadena corta (fundamentalmente el butírico, acético y propiónico), los neurotransmisores y hormonas, los aminoácidos y sus catabólitos (como en el caso del triptófano) o las típicas endotoxinas, lipopolisacáridos (LPS) y péptidos amieloides, entre otros⁷. Puede parecernos curioso que muchos microorganismos de nuestra microbiota produzcan compuestos que son idénticos u homólogos a los mediadores sintetizados por las células de los sistema homeostáticos, pero es así, y por ello estos compuestos encuentran receptores en las células de tales sistemas⁸.

En el caso del sistema inmunitario, esa comunicación posibilita que nuestros leucocitos aprendan a tolerar los antígenos de los alimentos y a los microorganismos de la microbiota, pero que a la vez puedan responder con mayor eficacia destruyendo a los que son patógenos. Las células de la inmunidad innata (dendríticas, macrófagos, etc.) son las que inician el reconocimiento de los componentes de la microbiota, y permiten la regulación de las células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B), siendo éstas las que resultan fundamentales en las funciones de tolerancia o destrucción.

Dado que la respuesta inmunitaria frente a los agentes infecciosos se basa en la generación de oxidación e inflamación, el diálogo entre la microbiota y las células inmunitarias permite que se dé una modulación del balance inflamación/anti-inflamación que determina tanto la tolerancia frente a lo inocuo (favoreciendo el estado de anti-inflamación) como la mayor destrucción de lo patógeno (con elementos de oxidación-inflamación más eficaces)^1,6,7.

La microbiota también va a condicionar el estado y función de nuestro sistema nervioso y, por tanto, de la manifestación del mismo, la conducta. Tanto la conducta individual (en muchos de sus aspectos, como la conducta alimentaria), la social o incluso la elección de la pareja, pero también la capacidad de memoria y aprendizaje o la tendencia a las adiciones, son características del ser humano que van a poder estar condicionadas por la microbiota que se tenga^1,6,7,9.

Gracias a esa comunicación entre microbiota y sistemas homeostáticos del intestino se preserva la homeostasis intestinal, pero también la del organismo en general, pues todos los mediadores que intervienen en ese diálogo (metabolitos microbianos, hormonas, neurotransmisores, citoquinas), bien por vía sanguínea, o por vía nerviosa (la más utilizada es el nervio vago del sistema nervioso parasimpático), pueden llegar a todas las localizaciones corporales y de forma importante al cerebro, modulando su capacidad funcional. De este modo, los microorganismos que tengamos en el intestino van a influenciar en el adecuado funcionamiento general de nuestro cuerpo, y por tanto en su estado de salud, pero también de forma específica en el del cerebro a través del denominado ‘eje microbiota-intestino-cerebro’, y así resultar relevante para la salud mental^1,6,7,9.

El eje microbiota-intestino-cerebro representa una red de comunicaciones que actúa de forma bidireccional, por lo que también se le puede denominar eje ‘cerebro-intestino-microbiota’. Hay que tener presente que los microorganismos intestinales pueden responder a los neurotransmisores y neurohormonas que generamos en nuestra actividad cerebral⁸. Esto explica cómo todo lo que suceda en nuestro cerebro va a afectar a la microbiota. Así, la emocionalidad de una persona, o su capacidad de respuesta al estrés, por ejemplo, van a poder alterar el equilibrio de los microorganismos intestinales y dar una disbiosis (alteraciones de las comunidades microbianas, con pérdida de diversidad y aumento de microorganismos perjudiciales frente a los beneficiosos)^1,6,7.

Muchos factores pueden afectar a este eje microbiota-intestino-cerebro, especialmente aquellos relacionados con el ambiente y el estilo de vida, como por ejemplo la dieta, la actividad física, la ingestión de medicamentos como los antibióticos, el estrés, la edad, y un largo etc. Estos factores que pueden modificar la microbiota intestinal desde el comienzo de nuestra vida y consecuentemente su diálogo con los sistemas homeostáticos, van a condicionar que cada individuo pueda mantener, o no, el estado de salud. Por ello, la disbiosis se ha asociado con más de cien enfermedades¹⁰, las cuales se pueden agrupar en aquellas en que es el sistema inmunitario el más claramente afectado (alergias, enfermedades autoinmunes, cánceres, etc.), en las que lo es el endocrino (diabetes, obesidad, etc.), o en las que lo es el nervioso (en donde se incluye una larga lista de trastornos y enfermedades mentales desde el autismo, esquizofrenia, depresión, ansiedad, trastornos de déficit de atención/hiperactividad (TDAH), trastornos bipolares, trastornos obsesivos-compulsivos, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y las neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson)^1,6,7.

Un hecho destacable es que la mayoría de esas enfermedades se asocia con trastornos intestinales. A pesar de las numerosas publicaciones existentes en este aspecto, todavía no se sabe si la disbiosis es la causa de la enfermedad o una consecuencia de la misma. No obstante, una serie de estudios realizados con animales de experimentación parecen indicar que la microbiota intestinal alterada tiene un papel muy importante en el desarrollo, sintomatología y gravedad de la enfermedad^1,6,7.

Los probióticos en la salud mental. Los psicobióticos
Los probióticos, definidos como ‘microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud del hospedador’, generalmente forman parte de la microbiota intestinal, y por tanto, se consideran seguros, siendo esta característica un requisito imprescindible para su uso.

Las funciones y capacidades de los probióticos son las ya indicadas para la microbiota. Por ello, se ha propuesto su utilización, además de para reponer la microbiota alterada y para ayudar en la sintomatología de muchas enfermedades -fundamentalmente intestinales-, como una posible estrategia para el mantenimiento de la salud. De hecho, hay toda una serie de probióticos que han demostrado mejorar el funcionamiento del sistema inmunitario (denominados inmunobióticos¹¹), pero también otra serie de los mismos que han demostrado ser beneficiosos para la salud mental, los conocidos como psicobióticos^12,13. En algunos de esos casos se ha comprobado que los mecanismos que subyacen a esos efectos beneficiosos son debidos al control que pueden ejercer en la oxidación-inflamación del organismo^6,7. En base a esta función antioxidante y antiinflamatoria de tales microorganismos, incluso se ha propuesto para algunos de ellos un papel beneficioso en el envejecimiento y para conseguir una longevidad saludable, acuñándose para ellos el término de gerobióticos¹⁴.

Dado que los efectos beneficiosos de los probióticos son cepa-dependientes y que ha tenido que demostrarse científicamente en humanos la dosis, el tipo de población y la indicación concreta de sus beneficios, es entendible que sea todavía difícil asegurar el uso concreto de un probiótico para la prevención o ayuda frente a la progresión y sintomatología de las alteraciones mentales. Ya hay algunas cepas probióticas que han demostrado su efectividad en este contexto¹. No obstante, todavía hay mucho desconocimiento y controversia en este aspecto científico, sin conclusiones definitivas en la utilización de psicobióticos, lo que imposibilita una utilización de los mismos en los trastornos mentales con evidencias claramente validadas.

Aunque -dada la seguridad de los probióticos- se ha recomendado en ocasiones la utilización de formulaciones multicepas¹⁵, en lo que hay unanimidad es en que en este campo, que resulta prometedor, se requiere mucha más investigación y conocimiento, para poder hacer una utilización que resulte efectiva en la consecución de la salud mental de nuestra sociedad^1,2.

Referencias
1. De la Fuente, M., González-Pinto A., Pérez-Miralles FC (coordinadores) Documento de Consenso sobre Microbiota y el uso de Probióticos/Prebióticos en patologías neurológicas y Psiquiátricas. Neuraxpharm 2021.
2. De la Fuente M. Decálogo del “Documento de consenso sobre la microbiota y el uso de probióticos/prebióticos en patologías neurológicas y psiquiátricas” (SEMiPyP, SEN, SEPB). An Microbiota, Probióticos & Prebióticos 2021. 2(2): 255-256.
3. Lopez-Otin C, Kroemer G. Hallmarks of health. Cell 2021 184: 33-63.
4. De la Fuente M. “La Psiconeuroinmunología”. En “Inmunonutrición Estilo de vida”. Marcos A (Ed). Editorial Médica Panamericana. Madrid. 2019. Capítulo 4. Pp: 47-68.
5. Raony I, de Figueiredo CS, Pandolfo P, Giestal-de-Araujo E, Oliveira-Silva Bomfin P, Savino W. Psycho-Neuroendocrine-Immune interactions in covid -19: potential impacts on mental health. Front Immunol 2020, 11, 1170.
6. De la Fuente M. “Microbiota intestinal y envejecimiento“. En: “Tratado de Medicina Geriátrica: Fundamentos de la atención sanitaria a los mayores”. Abizanda P, Rodriguez Mañas L. (Eds). Elsevier España.2ª Edición. Capitulo 35. 2020. Pp:301-309.
7. De la Fuente M. The role of the microbiota-gut-brain axis in the health and illness condition: A focus on Alzheimer´s disease. J Alzheimers Dis. 2021, 81 (4) 1345-1360.
8. Oleskin AV, Shenderov BA, Rogovsky VS. Microbiota and the immune and the nervous system of the host organism. Probiotics Antomicrob Proteins. 2017, 9: 215-234.
9. De la Fuente M. “Interactions between the gut microbiota and the nervous system. Microbiota-gut-brain axis in health and mental diseases”. Approaches to Aging Control. 24:65-81. 2020.
10. Rojo D, Méndez-García C, Raczkowska BA, Bargiela R, Moya A, Ferrer M, Barbas C (2017) Exploring the human microbiome from multiple perspectives: factors altering its composition and function. FEMS Microbiol Rev 41,453-78.
11. Clancy R. Immunobiotics and probiotic evolution. FEMS Immunol Med Microbiol 2003. 38: 9-12.
12. Dinan T G, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry 2013. 74: 720-726.
13. Sharma R, Gupta D, Mehrotra R, Mago P. Psychobiotics: the next-generation probiotics for the brain.Curr Microbiol 2021. 78:449-463.
14. Tsai YCh, Cheng LH, Liu YW, Jeng OJ, Lee YK. Gerobiotics: probiotics targeting fundamental aging processes. Bioscience Microbiota Food Health 2021. 40: 1-11.
15. Zagorska A, Marcinkowska M, Jamrozik M, Wisniowska B, Pasko P. From probiotics to psychobiotics-the gut -brain axis in psychiatric disorders. Benef Microbes 2020. 11: 717-732.