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Javier Granda Revilla

El Dr. Ribera comenzó su ponencia resaltando que el propósito era  revisar el papel de los Less Drug Regimens frente a la triple terapia estándar, resumiendo la  Información previa y las nuevas aportaciones recientes tanto en pacientes naïve como en estrategias de simplificación, estructurándola en tres bloques: Monoterapia, Biterapia sin inhibidores de transcriptasa análogos de nucleósido (ITIAN) y Biterapia con lamivudina (3TC).

En la introducción a su ponencia, subrayó que, en todas las estrategias ahorradoras de fármacos (o LDRs), el fármaco base es un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/r) asociado a diferentes fármacos.

Monoterapia

Es conocido que la monoterapia presenta, como ventajas, que reduce la toxicidad debida a ITIAN (1), puede preservar futuras opciones de rescate con otras clases de antirretrovirales (1) y puede conseguirse tanto un ahorro de fármacos como de costes (1). Entrelos inconvenientes, se trata de una estrategia no aprobada ni por la EMA ni por la FDA y que tiene un mayor riesgo de fracaso virológico (1) y de viremias de bajo nivel (2). Además, existen interrogantes ya que no se conocen las consecuencias clínicas de las viremias de bajo nivel (2), la eficacia en los reservorios como el sistema nervioso central, genital y ganglios linfáticos (2,3) es incierta, la durabilidad a largo plazo no está bien establecida y el tamaño muestral es limitado.

Los últimos datos en monoterapia proceden de dos estudios aleatorizados recientes: el PIVOT, presentado en el CROI 2014 (4), y el PROTEA, así como un metaanálisis actualizado, cuyos datos se dieron a conocer en el último congreso de Glasgow. Este metaanálisis incluye todos los estudios aleatorizados en los que se compara la eficacia de la monoterapia con la triple terapia en el escenario de simplificación, incluido el estudio PROTEA (6).

Respecto al metaanálisis, “Si analizamos la eficacia al final del estudio –que suelen ser las 48 semanas–, considerando la reintroducción de análogos como fracaso, vemos que la eficacia es superior con la terapia triple: 81,2% vs 73,8%. Es decir, que los pacientes en monoterapia presentan un riesgo del 7% más de fracaso virológico que podríamos considerar clásico que los pacientes que reciben terapia triple”, detalló el ponente.

Por el contrario, si la reintroducción de análogos no se considera fracaso, la eficacia es prácticamente idéntica: globalmente es del 84,8% vs 84,1%. Por tanto, la mayoría de pacientes con elevaciones de la carga viral (CV) en monoterapia presenta una resupresión virológica al reintensificar con los análogos.

Otras conclusiones del metaanálisis son que no hay un mayor riesgo de aparición de resistencias en los pacientes con monoterapia que en los que reciben terapia triple. En los ensayos clínicos PROTEA, MONOI y MOST, un pequeño número de pacientes que reciben monoterapia (2, 2 y 5, respectivamente) presentan CV detectable en el líquido cefalorraquídeo,  usualmente también detectable en plasma, excepto el caso de dos pacientes. Además, en dos de estos estudios se realizaron tests neurocognitivos, con diferencias entre ambas ramas de pacientes.

En el estudio PIVOT,  ensayo de monoterapia con más pacientes (casi 300 por brazo) y mayor seguimiento (4), (cinco años), los resultados no mostraron diferencias significativas respecto a la pérdida de opciones terapéuticas futuras, objetivo primario del estudio. “Pero, si nos fijamos en el fracaso virológico clásico, vemos que la diferencia es importantísima: 3,2% con la triple terapia vs 35% con la monoterapia. El estudio concluye que la pronta reintroducción de ITIAN tras el rebote de la CV es una estrategia que permite el manejo con éxito a largo plazo, segura y bien tolerada. Aunque debe tenerse en cuenta que, la mayoría de nosotros, somos muy conscientes que no podemos aceptar esta frecuencia de fallo virológico clásico tan elevado”, advirtió.

Biterapia sin ITIAN

Entre sus ventajas es conocido que la biterapia puede evitar toxicidad a largo plazo de los ITIAN, que se utilizan nuevas familias con mecanismos de acción diferentes y que podrían permitir un cambio de paradigma del tratamiento antirretroviral. Como inconvenientes, hay un mayor riesgo de fracaso virológico y de resistencias con algunas pautas (7, 8). Persisten, además, dudas en varios aspectos, pacientes naïve con cargas virales altas, el hecho de que probar la menor toxicidad requiere un mayor seguimiento y el posible papel que jueguen en estrategias de simplificación.

Recientemente, se han realizado numerosos estudios con biterapias sin ITIAN en pacientes naïve: PROGRESS, GARDEL, A4001078, RADAR, NEAT 001 y MODERN, estos dos últimos comunicados en 2014. “Todos tienen algún problema y el que sale mejor parado es el GARDEL, que demuestra la no inferioridad de lopinavir/r + 3TC vs la triple terapia, con algunas críticas como que la combinación más frecuente de ITIAN (AZT/3TC) ya no se utiliza en España, además del problema del acceso limitado al tratamiento de muchos pacientes que, si no permanecían en el ensayo, quizá tuvieran problemas para recibir la terapia y continuaban tomándola, a pesar de los efectos adversos”, resaltó el Dr. Ribera.

El estudio NEAT 001ANRS 143 es un estudio de fase 3 con 805 pacientes aleatorizados a recibir: biterapia con darunavir (DRV)/r + raltegravir (RAL) o triple terapia clásica DRV/r + TDF/FTC. El objetivo primario, clínico y virológico, se cumple ya que se demuestra la no-inferioridad, con una diferencia del 3,7%, inferior al 9% pre-definido “ello también soportado por algunos análisis de sensibilidad”. “Sin embargo, este estudio no ha soportado el test de stress: en pacientes con menos de 200 CD4+/mm³, la eficacia de la biterapia es significativamente inferior”.El estudio concluye que se demuestra la no inferioridad de DRV/r + RAL respecto a DRV/r + TDF/FTC. Sin embargo, se observa menor eficacia en CD4 < 200 cel/mm³, y posiblemente con más de 100.000 copias/ml (aunque no se observó significación estadística), más resistencias en fracaso virológico, sin beneficios ni en tolerabilidad ni en perfil lipídico. Únicamente se registró un ligero beneficio en el filtrado glomerular, lo que llevó a concluir al ponente que los datos del ensayo “son bastante pobres”.

El segundo gran estudio presentado en 2014 es el MODERN (10), que también ha arrojado datos decepcionantes. Con un tamaño de muestra muy elevado, de 1.608 pacientes, que fueron doblemente aleatorizados: en primer lugar, por el tropismo del virus determinado por el Trofile clásico o genotípicamente, los pacientes con tropismo CCR5 se aleatorizaron a tomar biterapia con maraviroc (MVC)/DRV o triple terapia DRV/r + TDF/FTC. “La decepción ha surgido cuando se ha visto que, a las 48 semanas, la pauta de biterapia es significativamente menos eficaz que la triple terapia: 77,3% vs 86,8%, con una diferencia del 9,5%, lo que hizo que el estudio se interrumpiera de manera prematura antes de finalizar. Tampoco pasó el test de estrés: la biterapia fue particularmente menos eficaz en pacienets con CV elevada y CD4 bajos. "Afortunadamente, no aparecieron resistencias en ninguna de las dos ramas”, añadió.

En cuanto a la biterapia sin ITIAN en pautas de simplificación, el HARNESS es otro estudio reciente con atazanavir (ATV)/r y RAL (11). Pacientes con CV indetectable (n=109) se aleatorizaron 2:1 a recibir ATV/r + TDF/FTC vs ATV/r +RAL a dosis estándar. El objetivo primario, la eficacia a 24 semanas, no se cumplió ya que fue inferior con la biterapia. La biterapia fue bien tolerada, pero con mayor incidencia de rebote virológico que la triple terapia a semana 24 y 48.

“En resumen, respecto a las biterapias sin ITIAN los nuevos estudios no aportan ventajas ni inconvenientes, pero persisten los grandes interrogantes en pacientes naïve con cargas virales altas, CD4 bajos y respecto a la selección de resistencias. Su posible papel en simplificación y lo que aporten los nuevos regímenes que podrían darnos mejores resultados quedan pendientes de aclarar”, teorizó el Dr. Ribera.

Biterapias con IP/r+ 3TC

La última estrategia revisada, que el experto calificó como “muy interesante”, es la combinación de IP/r + 3TC en el escenario de simplificación de tratamiento. Los estudios OLÉ (12) y ATLAS-M (13) tienen un diseño prácticamente idéntico, con pacientes que ya estaban tomando el IP/r en cuestión, por lo que no se les sometía a nuevos fármacos ni toxicidades.

En el estudio OLÉ los pacientes llevaban una mediana de 47 meses con CV indetectable, recibiendo lopinavir (LPV)/r desde al menos seis meses, y fueron aleatorizados a LPV/r + 3TC o a triple terapia. En el ATLAS-M, los pacientes llevaban al menos tres meses con ATV/r y fueron aleatorizados a recibir ATV/r + 3TC frente al tratamiento clásico ATV/r + 2 ITIAN. Los datos del OLÉ a 48 semanas demuestran la no inferioridad de la biterapia vs la triple terapia, tanto por intención de tratar (87,8 vs 86,6%) como por intención de tratatr modificada (excluyendo errores de aleatorización y pacientes no expuestos; 91,5 vs 90,9%). Otros datos relevantes son que se registraron los mismos fallos virológicos y blips por brazo (tres y 12 en cada uno, respectivamente), y sólo se seleccionaron mutaciones de resistencia (M184V y K103N) en un paciente que recibía biterapia.  Respecto a la seguridad, se observó una mayor tendencia al cambio de tratamiento por toxicidad en la rama de triple terapia (1 vs 4)

En el estudio ATLAS-M el objetivo primario se evaluará a las 48 semanas y está previsto el seguimiento a 96 semanas. Datos preliminares a 24 semanas, presentados en Glasgow en noviembre de 2014 muestran resultados similares de ATV/r + 3TC vs triple terapia 91,7% frente a 85,1%, alcanzan CV < 50 copias/ml. Además, se observó el mismo número de fallos virológicos en ambas ramas, con una tendencia no significativa a cambio de tratamiento por efectos adversos en la terapia triple y una mejoría en la función renal e incremento de CD4 en el grupo de biterapia.

El estudio SALT tiene un diseño diferente (14): los pacientes procedían de cualquier tratamiento previo, a diferencia del OLÉ y el ATLAS-M, con una mediana de CV indetectable de 28 meses previa a la entrada al estudio. Basalmente, el 39% de los pacientes recibía ATV/r, el 22% otro IP/r (LPV/r o DRV/r), el 32% pautas con no análogos (principalmente efavirenz) y el 3% restante otras pautas diferentes. Los pacientes se aleatorizaron a recibir ATV/r junto a 2 ITIAN optimizados durante las cuatro primeras semanas y ATV/r + 3TC el resto del estudio o bien ATV/r + 2 ITIAN optimizados. En caso de fallo terapéutico (virológico o por cambio de tratamiento) en las primeras cuatro semanas de biterapia, se consideraba fracaso para toda la rama de tratamiento. El objetivo principal se evaluó a 48 semanas con seguimiento posterior a 96 semanas.

Los resultados de eficacia fueron del 83,6% con la biterapia y el 78,4% con la triple terapia, una diferencia del 5,2%, claramente dentro del margen de no inferioridad pre-establecido del 12%. No hubo diferencias en el número de blips en ambas ramas, y sólo se seleccionó una mutación de resistencia (M184V) en un paciente en la rama de triple terapia.

Además, el SALT cuenta con un subestudio de deterioro neurocognitivo, en el que participaron 76 y 82 pacientes de cada brazo (más de la mitad de los reclutados) y que demostró que no hay diferencias significativas en el score de déficit global (GDS en sus siglas en inglés), mejorando ligeramente en ambos grupos (diferencia de 0,26 con la biterapia y 0,08 con la triple terapia). Los resultados son homogéneos en cualquiera de los cinco dominios neurocognitivos que suelen estar alterados con más frecuencia. Por tanto, el funcionamiento cognitivo permaneció estable en la mayoría de pacientes, con una incidencia y prevalencia similares tanto del deterioro cognitivo como de recuperación. La biterapia con ATV/r + 3TC no fue un factor de riesgo neurocognitivo.

En resumen, la biterapia con IP/r + 3TC para optimizar el tratamiento antirretroviral presenta como ventajas que los datos actuales muestran eficacia comparable a la triple terapia, sin mayor riesgo de viremia, ni de fallo virológico, ni de resistencias (12, 13, 15). Además, se puede reducir la toxicidad a largo plazo de los ITIAN y ahorra fármacos y costes, preservando futuras opciones de rescate con otras clases de antiretrovirales.

El principal inconveniente de esta estrategia es que no sería adecuada para pacientes con resistencia previa a 3TC y la necesidad de uso de ritonavir y, como dudas, queda saber qué pasará con los datos a largo plazo de los ensayos actuales y los datos con otros fármacos.

Actualmente, hay cuatro estudios de biterapia en marcha en el escenario de la simplificación. El primero, a biterapia de IP/r + 3TC, es el DUAL, con el inhibidor de la proteasa que falta probar en esta estrategia (DRV/r) (16). Entre las estrategias de biterapia sin ITIAN, se está llevando a cabo el estudio MARCH que comparará IP/r con MVC en simplificación vs terapia triple (17), un ensayo de simplificación a DRV/r + rilpivirina desde terapia triple con IP/r (18) y, por último, el estudio DORISS que testará la simplificación a dolutegravir/rilpivirina desde cualquier terapia triple (19).

Referencias "et al."

1 Bierman WFW et al. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009 23 279-91

2 Vernazza P et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. AIDS 2007 21 1309-15

3 Gutmann C et al. Randomized controlled study demostrating failure of LPV/r monotherapy in HIV: the role of compartment and CD4-nadir. AIDS 2010 24 2347-54

4 Paton N et al. CROI March 2014, Boston USA (# 550LB)

5 Antinari A et al. HIV Drug Therapy Conference, Glasgow, UK, November 2014 (# O423A)

6 Arribas JR et al. HIV Drug Therapy Conference, Glasgow, UK, November 2014 (#P 256)

7 Taiwo B et al. Efficacy of a nucleoside-sparing régimen of darunavir/ritonavir plus raltegravir in treatment-naive HIV-1-infected patients (ACTG A5262). AIDS 2011 25:2113-22

8 Bedimo R et al. IAS 2013 Póster WEPES12

9 Raffi F et al. 4 Paton N et al. CROI March 2014, Boston USA (#8 4LB)

10 Stellbrink H-I et al. IAC 2014 Melbourne, Australia (# TUAB0101)

11 Van Lunzen J et al. IAC 2014, Melbourne, Australia (#LBPE19)

12 Gatell JM et al. IAC 2014, Melbourne, Australia (#LBPE17)

13 Fabbiani M et al. HIV Drug Therapy Conference, Glasgow, UK, November 2014 (#P 276)

14 Pérez-Valero I et al. HIV Drug Therapy Conference, Glasgow, UK, November 2014 (#P 124)

15 Pérez-Molina JA et al. IAC 2014, Melbourne, Australia (#LBPE18)

16 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02159599

17 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01384682

18 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01792570

19 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02069834