Redacción Farmacosalud.com
Científicos del Instituto de Investigación Sant Pau (Barcelona) han descubierto que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 -homocigotos de APOE4- muestran características biológicas de la patología de Alzheimer en el cerebro o biomarcadores de tal afección. Ahora bien, ello no quiere decir que quien presente esas dos copias tenga que sufrir necesariamente los signos más graves del Alzheimer -como es una demencia-, dado que entre que se acumulan las lesiones cerebrales típicas de esta dolencia neurológica y se desarrolla la enfermedad, “pasan más de 20 años”, de ahí que haya “mucha gente que muere presentando lesiones de Alzheimer pero sin que todavía se manifiesten los síntomas clínicos en el cerebro”, argumenta el Dr. Juan Fortea, director del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del mencionado Instituto.
Dr. Juan Fortea
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau / Hospital de Sant Pau
“Es decir, que hay un decalaje muy claro entre tener la biología del Alzheimer y padecer sus síntomas. Como pacientes, familiares y médicos, lo que más nos preocupa son los síntomas y la demencia... nos preocupan mucho más que las lesiones”, asegura en declaraciones a www.farmacosalud.com Fortea, a su vez director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau.
De ser un factor de riesgo a convertirse en una nueva forma genética de la afección
“No hemos descubierto ningún gen, ya que este gen se conoce desde hace más de 30 años; de hecho, se sabía que era el factor de riesgo más importante de la enfermedad de Alzheimer. Lo que nosotros hacemos ahora es una reconceptualización profunda, en la que pasamos de considerar que APOE4 es un factor de riesgo, a definirlo como una forma genéticamente determinada de la enfermedad”, especifica el experto.
El Dr. Fortea es el líder del grupo de investigadores que ha elaborado el nuevo estudio que publica la prestigiosa revista ‘Nature Medicine’. En dicho trabajo se concluye, además, que aquellos individuos homocigotos para APOE4 también desarrollan el Alzheimer antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. Así pues, estos hallazgos determinan que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, y que prácticamente todas las personas que tienen el gen APOE4 duplicado desarrollan la biología de esta afección. “Esto es importante porque representan entre un 2 y un 3% de la población”, detalla el facultativo mediante un comunicado.
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau / Hospital de Sant Pau
Elaboración de estrategias de prevención
Se sabe que algunas mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano -que es la considerada claramente genética y que puede aparecer a partir de los 40 años de edad-, mientras que variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de padecer la forma esporádica o de inicio tardío de la patología. También se sabía que el APOE era el factor de riesgo genético más relevante para la aparición del Alzheimer de inicio tardío.
En el nuevo estudio se evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la afección. Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer's Coordinating Center (Estados Unidos) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas, de Europa y Estados Unidos -entre ellas la Fundación Pasqual Maragall- de sujetos con biomarcadores de Alzheimer.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban tener esta patología y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% de los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer- y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
Los autores comentan que todos estos hallazgos podrían ser útiles para la elaboración de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento dirigidos a esta población específica. En este sentido, el Dr. Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que "los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no sólo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de Alzheimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”.
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau / Hospital de Sant Pau
En la misma línea se pronuncia el investigador Dr. Víctor Montal, quien participó activamente en el mencionado estudio durante su estancia en Sant Pau y que actualmente analiza la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center. Para Montal, "los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana” ante la posibilidad de tener que llevar a cabo intervenciones preventivas.
Artículo de referencia
Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D, Belbin O, Dols-Icardo O, Vaqué-Alcázar L, et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w
