La enfermedad de Crohn (EC), una de las principales formas de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), es una afección crónica caracterizada por inflamación y daño a cualquier parte del tracto digestivo, que puede provocar una variedad de síntomas que incluyen dolor abdominal, diarrea, fatiga, pérdida de peso y manifestaciones extraintestinales1. Estos síntomas pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida de las personas afectadas, lo que lleva a una disminución de la productividad, aislamiento social y angustia psicológica2. Además, la EC se asocia con un mayor riesgo de complicaciones como estenosis, fístulas y abscesos, que pueden provocar síntomas adicionales y requerir una intervención quirúrgica en un número significativo de pacientes3.
Aunque muchos pacientes con EC tienen un curso de la enfermedad indolente, la EC es una enfermedad crónica que tiene un curso progresivo y destructivo. La presentación clínica en el momento del diagnóstico y el curso de la enfermedad es heterogéneo y variable en el tiempo, y habitualmente cursa en forma de brotes recurrentes que pueden provocar daño intestinal progresivo4.
Dr. Guillermo Bastida Paz
Fuente: Dr. Bastida Paz
El tratamiento convencional implica el tratamiento de los brotes agudos con corticosteroides y, cuando es necesario, la adición de inmunomoduladores y terapias avanzadas para lograr una remisión sostenida. La frecuencia y gravedad de los brotes, la probabilidad de respuesta a cualquier tratamiento particular y la tasa de progresión a complicaciones que requieren cirugía, incluidas las estenosis y fístulas intestinales que caracterizan la EC, son todos impredecibles. La llegada de tratamientos biológicos, incluida la terapia anti-TNF, ha ayudado a evitar alguna de las complicaciones de la afección, pero todavía se requiere resección quirúrgica en entre el 17 y el 25% de los pacientes dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico5.
El curso de la enfermedad y los resultados clínicos de un paciente recién diagnosticado son muy inciertos6. Si bien la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad no complicada en el momento del diagnóstico7, la mayoría desarrolla complicaciones por lo que, idealmente, son pacientes candidatos a un tratamiento precoz con el fin de cambiar el curso clínico de la enfermedad.
Lo ideal sería disponer de una estrategia de tratamiento segura y asequible que fuera eficaz en todos los pacientes desde el diagnóstico. Las tiopurinas parecen ineficaces en este contexto8. En relación con el uso de las terapias avanzadas en la EC, es importante tener en cuenta que los ensayos sobre la EC generalmente incluyen a pacientes años después del diagnóstico y generalmente muestran un beneficio de los distintos tratamientos sobre el placebo de sólo el 10-20%9.
Sin embargo, hay observaciones basadas tanto en el análisis de ensayos clínicos post hoc como en cohortes retrospectivas que muestran que cuanto antes se trata a los pacientes con tratamientos avanzados, más efectivos son10. En particular, D'Haens y colegas11 aleatorizaron a 133 pacientes dentro de los 4 años posteriores al diagnóstico de EC para recibir inducción con infliximab seguida de azatioprina o tratamiento convencional. La remisión en la semana 52 fue significativamente mayor en los sujetos que recibieron inmunosupresión combinada temprana. De manera similar, los ensayos CALM y REACT, que incluyeron a pacientes con EC establecida, encontraron que el uso más temprano de la terapia anti-TNF se asocia con menos complicaciones que utilizando “estrategias convencionales”12-13.
Estos estudios, combinados con la llegada de biosimilares sustancialmente más baratos, han dado como resultado un uso más extendido y temprano de terapias anti-TNF en el tratamiento de la EC. No obstante, a la mayoría de los pacientes no se les prescriben productos biológicos desde el momento del diagnóstico, sino sólo cuando el tratamiento conservador u otras terapias, incluidos los inmunomoduladores, resultan ineficaces, una estrategia respaldada por varias directrices internacionales14. Los resultados previamente publicados de una cohorte europea (EpiCom) mostró que sólo un 19% de los pacientes con EC recibieron fármacos biológicos a los 12 meses, y el 33% a los 5 años después del diagnóstico15. Un estudio epidemiológico realizado en España y publicado más recientemente mostró un porcentaje mayor de pacientes con EC tratados con biológicos en el primer año tras el diagnóstico, un 25%, si bien supone una minoría de los mismos7.
La eficacia del tratamiento temprano con biológicos ha sido valorada en el estudio PROFILE recientemente16. En este ensayo se incluyeron 389 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento precoz con terapias biológicas (infliximab) o bien a un tratamiento convencional (escalonado-acelerado), estratificados según el resultado de un biomarcador que se testaba.
En el estudio, aunque el biomarcador sanguíneo para el que se diseñó no mostró utilidad clínica a la hora de guiar el tratamiento en la EC, se observó que un tratamiento precoz tras el diagnóstico es muy eficaz y seguro. En comparación con un tratamiento gradual acelerado estándar, el abordaje precoz con fármacos biológicos resultó en una diferencia de 64 puntos porcentuales (79% vs 15%) en la remisión sostenida sin esteroides y sin cirugía durante todo el período del estudio, con beneficios sustanciales en todos los criterios de valoración secundarios, incluida la remisión endoscópica. Estos hallazgos son útiles y potencialmente aplicables para el tratamiento de la EC, ya que proporcionan evidencia clara en relación a la estrategia de tratamiento óptima desde el diagnóstico.
Actualmente se reconoce que el tratamiento precoz es eficaz para modificar la historia natural de las personas con EC. Por otro lado, debemos de tener en cuenta que un porcentaje nada despreciable de pacientes no desarrollarán complicaciones ni necesitarán tratamientos biológicos ni inmunosupresores a lo largo de la evolución. Por tanto, la estrategia de tratar a todos los pacientes con biológicos desde el principio acarrearía un sobretratamiento en algunos de ellos. De modo que es de especial interés predecir qué pacientes se beneficiarían de terapias avanzadas tempranas y, así, dirigir estos tratamientos a pacientes que realmente los necesitan y minimizar su uso en otros. Esta adecuación del tratamiento, además de ahorrar en el coste directo de los biológicos, evitaría potenciales efectos adversos de los mismos17.
La predicción en el momento del diagnóstico de una evolución clínica desfavorable a 5 o 10 años en pacientes con EC se ha estudiado específicamente en dos cohortes de centros de referencia18-19 y en dos cohortes poblacionales20-21. La edad inferior a 40 años y la presencia de enfermedad perianal en el momento del diagnóstico se identificaron como predictores de una evolución desfavorable posterior. La necesidad de esteroides para tratar el primer brote y la presencia de lesiones gastrointestinales en el tramo gastrointestinal alto se asociaron con una peor evolución clínica en los dos estudios. Finalmente, en dos estudios individuales, la ubicación ileal y las lesiones ileocólicas fueron predictivas de la primera operación quirúrgica y de la enfermedad incapacitante, respectivamente.
Autor/a: Roman Pavlyuk
Fuente: Flickr / Creative Commons
Es de destacar que en estas investigaciones no se demostró que el tabaquismo activo, que es un factor de empeoramiento transitorio establecido del curso de la EC22, sea un predictor independiente de un curso desfavorable de la EC a corto y medio plazo.
En nuestro medio, Bastida y colaboradores23 en el seno de GETECCU (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa), han publicado recientemente un estudio que tenía dos objetivos: validar en nuestro medio las variables predictivas de un curso más agresivo en la EC ya establecidas en trabajos anteriores18, y evaluar otros factores de riesgo potenciales de desarrollar una EC agresiva durante un periodo de seguimiento mayor en pacientes que presentan un patrón inflamatorio (no complicado) y sin enfermedad perianal al debut. En este trabajo, realizado en 17 hospitales, se incluyeron 511 pacientes. A los 5 años y a lo largo de toda la evolución de la enfermedad, el 74,6% y el 80% de los pacientes, respectivamente, desarrollaron una EC agresiva a la que definieron como incapacitante (tomando las definiciones previas).
Además de validar los factores de riesgo de mala evolución anteriormente citados, se desarrolló un nuevo modelo pronóstico para ayudar en la toma de decisiones clínicas personalizadas. Este estudio mostró que la edad temprana en el momento del diagnóstico, el uso de esteroides en el primer brote, la enfermedad extensa, el tabaquismo y los niveles bajos de albúmina al diagnóstico se asocian con un alto riesgo de desarrollar EC incapacitante.
En conclusión, actualmente disponemos de algunas características clínicas que nos ayudan en el momento del diagnóstico a optar por un tratamiento biológico (medicina personalizada). Por desgracia, siguen existiendo necesidades no cubiertas en el manejo de los pacientes con EC en el momento del diagnóstico: se necesitan definiciones más elaboradas y precisas de enfermedad grave e incapacitante, y nuevas investigaciones en la integración de marcadores clínicos y serológicos y en el papel de marcadores genéticos, epigenéticos y de microbiota en la predicción del riesgo de progresión de la enfermedad (medicina de precisión).
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