Redacción Farmacosalud.com

Científicos de siete instituciones han utilizado una modelización bioinformática pionera para investigar las interacciones moleculares de la proteína p53, conocida por proteger contra el cáncer. El trabajo ha sido coordinado por Konstantinos Karakostis, actualmente investigador Maria Zambrano del grupo de Genómica Funcional y Comparativa del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB).

Las células se replican de forma rutinaria, para producir nuevas células que sustituyen a las antiguas, y cada nueva célula contiene nuevas copias del ADN. Estas nuevas células deberían ser copias exactas de las antiguas, pero se producen mutaciones si las proteínas se replican y transcriben el ADN por error. La mayoría de los errores son reparados inmediatamente por la célula, aunque el número de mutaciones y la calidad de las reparaciones se ven afectados tanto por las circunstancias genéticas como por las externas. Los compuestos tóxicos, el estrés, las malas condiciones de vida y el envejecimiento pueden aumentar la tasa de mutación.

La mortalidad por cáncer en elefantes, inferior al 5%
El riesgo de los tumores resultantes de la acumulación de estas mutaciones genéticas aumenta con la edad, pero, a diferencia de los humanos, los elefantes parecen resistirse a esta tendencia. A pesar de su gran tamaño y una esperanza de vida comparable a la de los humanos, la mortalidad por cáncer en los elefantes se estima que es inferior al 5% (mientras que en humanos se estima que puede llegar al 25%). Los científicos relacionan la alta resistencia de los elefantes al cáncer con sus 20 copias del gen p53, que denominan el ‘guardián del genoma’, en comparación con el único gen p53 que se encuentra en otros mamíferos. "Este estudio tan complejo e interesante demuestra que los elefantes son mucho más que un tamaño impresionante y que es importante no sólo la conservación de estos animales tan característicos, sino también estudiarlos con todo detalle. Al fin y al cabo, su genética y su fisiología están condicionadas por la historia evolutiva, así como por la ecología, la dieta y el comportamiento actuales", señala Fritz Vollrath, científico de la Universidad de Oxford y miembro del consejo de administración de Save the Elephants.

La proteína P53 desempeña un papel clave en la regulación de los mecanismos de reparación del ADN y suprime el crecimiento celular incontrolado. Esta proteína se activa cuando se daña el ADN y ayuda a orquestar una respuesta que detiene la replicación del ADN y repara las copias no corregidas de la célula. En las células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53 es innecesaria y es inactivada por otra proteína, la ubiquitina ligasa MDM2 E3. La interacción regulada entre p53 y MDM2 es esencial para que las células sanas se dividan y repliquen, las dañadas se reparen y se destruyan las que presentan reparaciones fallidas o daños extensos.

El elefante puede parecer genéticamente sobredotado con 40 alelos, o versiones, de sus veinte genes p53, pero cada uno de estos alelos es estructuralmente ligeramente diferente, lo que da a este paquidermo una gama mucho más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer que un humano con sólo dos alelos de un solo gen. Utilizando análisis bioquímicos y simulaciones informáticas, los investigadores han descubierto diferencias clave en la interacción regulada entre las diversas isoformas de p53 del elefante y la MDM2. Las pequeñas variaciones en la secuencia molecular dan lugar a una estructura molecular diferente para cada una de las moléculas de p53. Las pequeñas diferencias estructurales alteran la forma tridimensional de la isoforma y modifican significativamente la función de la interacción entre la p53 y la MDM2.

El equipo de investigación ha descubierto que, como resultado de los cambios en las secuencias de codificación y en la estructura molecular, varias p53 escapan a la interacción con MDM2, que normalmente provocaría su inactivación. Los hallazgos son los primeros en demostrar que las diferentes isoformas de p53 que se encuentran en el elefante no se degradan ni son inactivadas por MDM2, a diferencia de lo que ocurre en los humanos.

Un hallazgo en paquidermos que podría beneficiar a los humanos
"Se trata de un avance emocionante para nuestra comprensión de cómo p53 contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer. En los humanos, la misma proteína p53 es la responsable de decidir si las células deben dejar de proliferar o entrar en apoptosis, pero ha sido difícil dilucidar cómo toma esta decisión. La existencia de varias isoformas de p53 en los elefantes, con diferentes capacidades para interactuar con MDM2, ofrece un nuevo e interesante enfoque para arrojar nueva luz sobre la actividad supresora de tumores de p53", explica Robin Fåhraeus, del INSERM de París, coautor del estudio.

Entender mejor cómo se activan las moléculas p53 y cuándo esto puede conducir a generar una mayor sensibilidad y respuesta contra las condiciones carcinogénicas es una perspectiva importante para la investigación sobre la activación de p53 y las terapias farmacológicas dirigidas en los seres humanos. “Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53 estructuralmente modificados, que regulan colectiva o sinérgicamente las respuestas a diversas tensiones en la célula, establece un modelo mecanístico alternativo de regulación celular de gran importancia potencial para las aplicaciones biomédicas", concluye Karakostis, investigador del IBB-UAB y autor principal del estudio. En la nueva investigación han participado también científicos de las universidades de Gdansk y Edimburgo, y del Masaryk Memorial Cancer Institute.

Referencia del artículo:
Padariya M, Jooste ML, Hupp T, Fåhraeus R, Vojtesek B, Vollrath F, et al. The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer. Mol Biol Evol. 2022;39(7):msac149.