Redacción Farmacosalud.com
Loxo Oncology, grupo de investigación y desarrollo de Eli Lilly and Company, comunica que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado pirtobrutinib, 100 mg y 50 mg para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractariedad que ya han recibido al menos dos líneas de terapia sistémica, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El linfoma de células del manto es un tipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin, que constituye entre el 3-7% de estas dolencias, con una incidencia anual entre 1-2 casos por 100.000 habitantes1.
Pirtobrutinib tiene ya luz verde por la vía acelerada de la FDA en base a la tasa de respuesta demostrada en el ensayo clínico BRUIN, un ensayo global en fase 1/2, abierto y de un solo brazo2. La aprobación definitiva para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en el ensayo de confirmación.
Autor/a de la imagen: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Un inhibidor altamente selectivo
Pirtobrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) altamente selectivo. Cuenta con un nuevo mecanismo de unión a la proteína y se posiciona como el primer y único inhibidor reversible (no covalente) de BTK aprobado por la FDA. Además, permite restablecer la inhibición de BTK en pacientes con linfoma de células del manto que han sido tratados previamente con inhibidores covalentes, como ibrutinib, acalabrutinib, o zanubrutinib, manteniendo así el beneficio de los tratamientos dirigidos a la vía BTK.
“La aprobación de pirtobrutinib representa un importante avance para los pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractariedad, quienes actualmente tienen unas opciones más limitadas de tratamiento y suelen presentar un peor pronóstico tras la interrupción del tratamiento con inhibidores covalente de BTK”, explica Michael Wang, M.D., Puddin Clarke catedrático de Linfoma y Mieloma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (USA). “Los datos demuestran que pirtobrutinib puede ser efectivo en pacientes previamente tratados con un inhibidor covalente de BTK, ampliando así el tiempo potencial que los pacientes se pueden beneficiar de las terapias con estos inhibidores. En su conjunto, pirtobrutinib ofrece un nuevo enfoque para atacar la vía de BTK tras el tratamiento con un inhibidor covalente y tiene el potencial de impactar significativamente en el paradigma de tratamiento de los pacientes con linfoma de células del manto en recaída y refractariedad”, añade el experto.
La aprobación de la Agencia norteamericana se basa en los datos de una cohorte de enfermos del ensayo clínico BRUIN en fase 1/2. La evaluación de la eficacia se basó en el tratamiento de 120 sujetos con LCM tratados con pirtobrutinib 200 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar una toxicidad inaceptable. Quedaron excluidos los pacientes con enfermedad activa en el sistema nervioso central y que habían recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o terapia con células CAR-T en los últimos 60 días.
“La aprobación de pirtobrutinib, una nueva esperanza para las personas con LCM”
En general, los individuos seleccionados habían recibido una mediana de tres líneas de tratamiento previas (rango: 1 a 9). A su vez, el 93% de pacientes había recibido dos o más líneas de tratamiento previas, y todos recibieron un inhibidor covalente de BTK. Previamente al ensayo, el 83% de estos sujetos habían suspendido su último tratamiento con un inhibidor de BTK debido al desarrollo de patología progresiva o refractaria. Por otro lado, la valoración de la eficacia de pirtobrutinib estuvo basada en la tasa de respuesta global y la duración de dicha respuesta, evaluadas por un comité de revisión independiente utilizando los criterios de Lugano de 2014.
Fuente: www.farmacosalud.com / Archivo
Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
Para valorar el perfil de seguridad del fármaco, dentro del estudio BRUIN se evaluó a 583 pacientes con neoplasias hematológicas a los que se administró 200 mg de pirtobrutinib al día como único tratamiento en monoterapia. Entre ellos, las reacciones adversas más comunes, identificadas en un 20% o más de los enfermos, fueron disminución del recuento de neutrófilos, disminución de la hemoglobina, reducción del recuento de plaquetas, fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del recuento de linfocitos, hematomas y diarrea.
A su vez, la seguridad de pirtobrutinib para los pacientes con LCM fue analizada en 128 personas, de las cuales el 36% recibieron el tratamiento durante 6 meses o más y un 10% fueron tratados al menos 1 año. Las reacciones adversas observadas condujeron a la reducción de la dosis en un 4,7% de los participantes, la interrupción del tratamiento en un 32% de los mismos y la interrupción permanente de la medicación en un 9% de la muestra. Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento en más del 1% de los pacientes incluyeron neumonía. A su vez, se observaron reacciones adversas graves en un 38% de los participantes, siendo las más frecuentes neumonías (14%), COVID-19 (4,7%), dolor musculoesquelético (3,9%), hemorragia (2,3%), derrame pleural (2,3%) y sepsis (2,3%).
“Hasta ahora, los pacientes con linfoma de células del manto que no podían seguir siendo tratados con inhibidores de BTK tenían muy pocas alternativas”, sostiene Meghan Gutierrez, directora general de la Lymphoma Research Foundation. “La aprobación de pirtobrutinib aporta una nueva opción de tratamiento y constituye una nueva esperanza para las personas con LCM en recaída o refractariedad”, concluye. Se espera que pirtobrutinib esté disponible en Estados Unidos en las próximas semanas. El ensayo confirmatorio de fase 3 (NCT04662255; BRUIN MCL-321) está actualmente reclutando pacientes.
Un medicamento oral en cápsulas
Pirtobrutinib, antes denominado LOXO-305, es un inhibidor reversible (no covalente) de la proteína BTK3. Es altamente selectivo, lo que significa que es 300 veces más selectivo contra BTK que frente al 98% de las otras quinasas investigadas en estudios preclínicos. Por su parte, BTK es una diana molecular identificada en numerosos tipos de leucemias de células B y linfomas, incluido el linfoma de células del manto4-5. Pirtobrutinib es un fármaco oral en cápsulas de 100 o 50 mg aprobado por la FDA para el consumo de una dosis de 200 mg una vez al día, con o sin alimentos, hasta que se documente progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
El linfoma de células del manto es una neoplasia hematológica muy poco frecuente. Se trata de un tipo de linfoma no Hodgkin. Al año, se diagnostican aproximadamente 200.000 nuevos casos de linfoma de células del manto a nivel global6. Este tipo de linfoma aparece en los linfocitos B, un tipo de glóbulo blanco que forma parte del sistema inmune. Generalmente, el linfoma de células del manto suele comenzar en los linfocitos B situados en la zona del manto del borde exterior de los ganglios linfáticos, de ahí su nombre. A medida que la afección progresa, se puede expandir a la médula ósea, el bazo, el hígado o el tubo digestivo6.
Referencias
1. Swerdlow SH, Campo E, Seto M, Müller-Hermelink HK. Mantle cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,
2. Pirtobrutinib Prescribing information. Lilly USA, LLC.
3. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5
4. Hanel W, Epperla N. Emerging therapies in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):79. Published 2020 Jun 17. doi:10.1186/s13045-020-00914-1
5. Gu D, Tang H, Wu J, Li J, Miao Y. Targeting Bruton tyrosine kinase using non-covalent inhibitors in B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2021;14(1):40. Published 2021 Mar 6. doi:10.1186/s13045-021-01049-7
6. National Organization for Rare Disorders. Mantle cell lymphoma. Accessed 26 October 2022. https://rarediseases.org/rare-diseases/mantle-cell-lymphoma/
