Redacción Farmacosalud.com
Pfizer ha anunciado datos clínicos actualizados del ensayo de fase 1b con PF-06939926, una terapia génica en investigación que se está desarrollando para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Los datos preliminares en 9 niños ambulantes con DMD de 6 a 12 años -edad media de 8 años- indican que la administración intravenosa de PF-06939926 fue bien tolerada durante el período de infusión con un perfil de eficacia alentador y eventos de seguridad manejables, incluso considerando aquellos eventos adversos de naturaleza más grave. Tres de los nueve pacientes incluidos en el ensayo recibieron una infusión intravenosa única de PF-06939926 a 1E14 genomas de vector por kilogramo (vg/kg), considerada la dosis baja, y los otros seis recibieron una dosis intravenosa única de 3E14 vg/kg, considerada la dosis alta.
El tratamiento produjo mejoras duraderas y estadísticamente significativas en diferentes variables de eficacia a 12 meses tras la infusión, incluyendo niveles sostenidos de expresión de mini-distrofina y mejoras en la escala de Evaluación Ambulatoria NorthStar (NSAA, por sus siglas en inglés), una medida validada de función muscular.
Autor/a de la imagen: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Fuente: Gentileza del Hospital Sagrat Cor de Barcelona
Se registraron tres eventos adversos graves (SAEs, por sus siglas en inglés), dos de los cuales reflejan una posible activación del complemento. Si bien estos dos SAEs fueron de naturaleza grave, los tres eventos se resolvieron por completo en dos semanas, lo que apoya que una monitorización cercana e intervención temprana pueden ayudar a mitigar los efectos de la activación del complemento. Estos nuevos datos, que incluyen resultados actualizados de 12 meses sobre seguridad, expresión de distrofina y variables exploratorias funcionales de 3 niños adicionales, se presentaron por primera vez durante una sesión oral virtual en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Terapia Genética y Celular (ASGCT, por sus siglas en inglés).
Distribución de la distrofina
El principal objetivo del ensayo de fase 1b es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica en investigación en niños ambulantes con DMD durante 12 meses tras la administración. Los eventos adversos (AEs, por sus siglas en inglés) más comunes sospechosos de estar relacionados con PF-06939926 (que ocurren en >40% de los pacientes) fueron vómitos, náuseas, disminución del apetito y pirexia. No hubo evidencia de respuestas antidistrofina clínicamente relevantes o disfunción hepática con el régimen de glucocorticoides diario definido por protocolo.
Se notificaron 3 eventos adversos graves en los primeros 14 días tras la administración, un SAE más que en la anterior actualización de Pfizer. Es importante destacar que cada uno de estos SAEs se resolvió completamente y todos los pacientes se encontraban bien en las últimas visitas clínicas. El primer SAE consistió en vómitos persistentes que derivaron en deshidratación, lo que requirió ingreso para la administración de antieméticos e hidratación por vía intravenosa. El segundo SAE consistió en una lesión renal aguda con activación del complemento similar al síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS, por sus siglas en inglés), que requirió hemodiálisis y tratamiento con eculizumab. El SAE más reciente consistió en una trombocitopenia con activación del complemento similar al aHUS, que requirió transfusión de plaquetas y tratamiento con eculizumab. Basándose en las observaciones de seguridad realizadas durante el transcurso del ensayo, Pfizer modificó el protocolo del ensayo para incrementar la monitorización y manejo de eventos de seguridad, lo que permitió una intervención y mitigación oportuna en el caso del tercer SAE.
La distrofia muscular se produce por mutaciones en el gen de la distrofina. Ilustración sobre la estructura de la distrofina
Autor/a de la imagen: The original uploader was ProteinBoxBot de Wikipedia en inglés. - Transferido desde en.wikipedia a Commons. www.pdb.org
Fuente: Wikipedia
La distribución de distrofina se llevó a cabo por inmunofluorescencia, con un algoritmo nuevo de cuantificación por imagen, midiendo la proporción de fibras que expresan distrofina en biopsias musculares de bíceps. De los 3 pacientes en la cohorte de dosis baja, el porcentaje medio de fibras positivas fue del 28,5% a los 2 meses y del 21,2% a los 12 meses. De los 6 pacientes en la cohorte de dosis alta, el porcentaje medio de fibras positivas a los 2 meses fue del 48,4%. Para los 3 pacientes en la cohorte de dosis alta para la que se dispone de datos a 12 meses, el porcentaje medio de fibras positivas fue del 50,6% a los 12 meses.
Los pacientes del ensayo de fase 1b de Pfizer mostraron una mejora funcional significativa en las puntuaciones basales del NSAA a los 12 meses, en comparación con un grupo de control externo e independiente derivado de otros ensayos clínicos recientes en DMD pareado por edad, peso y estado funcional (pérdida media de 4 puntos en la puntuación total NSAA para el grupo de placebo externo [N=61] frente a una mejora de 3,5 puntos en los pacientes de la fase 1b [N=6], p = 0,003).
En este ensayo se observó, por resonancia magnética, una reducción en la fracción grasa del muslo en los niños de la cohorte de dosis altas a los 12 meses de tratamiento en comparación con un grupo placebo externo, lo que sugiere que la terapia génica puede haber mejorado la salud y la calidad de las fibras musculares en estos niños. No se observó ninguna reducción en la fracción grasa en el grupo de dosis bajas.
Acerca de la distrofia muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética grave que cursa con debilidad y degeneración muscular progresiva. Los síntomas suelen manifestarse entre los 3 y los 5 años. La enfermedad afecta principalmente a los varones. La debilidad muscular puede comenzar a los 3 años, afectando primero a los músculos de las caderas, la zona pélvica, los muslos y los hombros, y más tarde a los músculos esqueléticos voluntarios de los brazos, las piernas y el tronco. En los primeros años de la adolescencia, los pacientes suelen perder la capacidad de caminar y los músculos cardíacos y respiratorios también se ven afectados, lo que a largo plazo provoca una muerte prematura. La DMD es la forma más común de distrofia muscular en todo el mundo, con una incidencia de 1 de cada 3.500 a 5.000 varones.
PF-06939926 es una terapia génica en desarrollo, formado por una cápside recombinante de virus adeno-asociado de serotipo 9 (AAV9) que lleva en su interior una versión acortada del gen de la distrofina humana (mini-distrofina) bajo el control de un promotor específico de músculo humano. La cápside AAV9 fue elegida como vector debido a su potencial para dirigirse al tejido muscular. Pfizer inició el ensayo de fase 1b multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de dosis ascendente de PF-06939926 en una única infusión intravenosa en 2018 con el objetivo de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica en investigación. Otros objetivos del ensayo clínico incluyen la medición de la expresión y distribución de distrofina, así como evaluaciones de la fuerza, calidad y función muscular.
