Redacción Farmacosalud.com

Roche anuncia resultados positivos del ensayo fase II ZUPREME-1, en el que se evaluó la terapia en investigación petrelintida frente a placebo en 493 personas con sobrepeso y obesidad (IMC medio de 37 kg/m²) en la población del ensayo, que estaba equilibrada en cuanto a género. El estudio alcanzó su objetivo primario, demostrando que las inyecciones subcutáneas semanales de petrelintida (con escalado cada cuatro semanas) dieron lugar a una pérdida de peso estadística y clínicamente significativas con respecto al valor inicial, tras 28 semanas, en los cinco grupos de tratamiento, en comparación con placebo. Cabe destacar que en el ensayo las participantes femeninas perdieron considerablemente más peso que los masculinos.

La pérdida ponderal se mantuvo hasta la semana 42, mientras que los participantes lograron una pérdida de peso media de hasta el 10,7% con respecto al valor inicial utilizando la eficacia estimada, en comparación con el 1,7% con placebo. En la cohorte que logró la mayor reducción de peso corporal, el 98% de los participantes en el ensayo tratados con petrelintida alcanzaron la dosis de mantenimiento, lo que subraya su perfil de tolerabilidad favorable. En consecuencia, la reducción de peso corporal utilizando el régimen de tratamiento estimado fue en gran medida coherente con la eficacia estimada.

Un perfil de tolerabilidad favorable
Petrelintida demostró un perfil de tolerabilidad favorable, comparable al del placebo; no se observaron signos de seguridad inesperados. La tasa de interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos (AA) fue del 4,8% con petrelintida en el grupo de tratamiento de máxima eficacia, frente al 4,9% con placebo. Los AA notificados con mayor frecuencia fueron de tipo gastrointestinal, la gran mayoría de ellos leves. La proporción de participantes en todos los grupos de tratamiento con petrelintida que experimentaron vómitos fue inferior a la observada con placebo, sin que se produjeran vómitos en el grupo de tratamiento con la dosis máxima eficacia.

Las tasas de diarrea y estreñimiento fueron similares a las observadas con placebo y se mantuvieron en un rango de un solo dígito. Las náuseas fueron menos frecuentes que en el ensayo previo fase 1b de 16 semanas con petrelintida, en el que se utilizó un aumento de la dosis cada dos semanas, y la gran mayoría fueron leves. Casi no se notificaron casos de náuseas después de que los participantes alcanzaran su dosis de mantenimiento. El abandono del ensayo por cualquier motivo fue del 8,4% en todos los grupos de tratamiento con petrelintida, frente al 13,6% con placebo.

Los resultados preliminares del segundo ensayo fase II con petrelintida en monoterapia, ZUPREME-2, que evalúa petrelintida frente a placebo en personas que viven con obesidad o sobrepeso y diabetes tipo 2, se esperan para la segunda mitad de 2026. A finales de este año, se iniciará un ensayo fase II que evaluará la combinación de petrelintida y CT-388.

Se prevé que en 2035 más de la mitad de la población mundial vivirá con sobrepeso
La obesidad está reconocida como el mayor factor de riesgo individual para las enfermedades crónicas a nivel mundial. Se prevé que, para 2035, más de cuatro mil millones de personas (más de la mitad de la población mundial) vivirán con sobrepeso y obesidad, una tendencia que afecta a casi todos los países. Este aumento se debe a una compleja combinación de factores genéticos y biológicos, así como de factores de conducta, ambientales y socioeconómicos, lo que supone una mayor presión para los sistemas sanitarios debido a la carga asociada de comorbilidades y a la reducción de la calidad de vida.

ZUPREME-1 es un ensayo clínico fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 42 semanas de duración, en el que se determinó la dosis adecuada. En él participaron 493 personas con un peso corporal medio inicial de 107 kg, un índice de masa corporal (IMC) medio de 37 kg/m² y una edad media de 48 años. El 53% de la población del ensayo eran mujeres, lo que representa una cohorte bien equilibrada diseñada para maximizar el aprendizaje entre ambos sexos. El ensayo compara cinco dosis de petrelintida una vez a la semana con placebo, cuando se añade a una dieta hipocalórica y a un aumento de la actividad física en personas con exceso ponderal con comorbilidades relacionadas con el peso.

El ensayo incluye un periodo de selección, un periodo de aumento de la dosis de hasta 16 semanas con un aumento de la dosis cada cuatro semanas, seguido de un periodo de mantenimiento hasta la semana 42 y un periodo de seguimiento tras la finalización del tratamiento hasta la semana 51.

La amilina se genera en las células beta pancreáticas
ZUPREME-1 ha reclutado participantes en 33 centros de Estados Unidos, Polonia y Rumanía. El objetivo primario del ensayo es el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 28. Los secundarios incluyen, entre otros, el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 42, el cambio en la circunferencia de la cintura, el cambio en la hemoglobina A1c (HbA1c), el cambio en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) el cambio en los lípidos en ayunas y el cambio en la glucosa en ayunas. El cambio en la composición corporal en la semana 42, medido mediante resonancia magnética (RM), se incluye como objetivo exploratorio en el ensayo.

Petrelintida es un análogo de amilina de acción prolongada en fase de investigación, adecuado para la administración subcutánea una vez a la semana, que ha sido diseñado con estabilidad química y física sin fibrilación en torno al pH neutro, lo que permite su coformulación y coadministración con otros péptidos. La amilina se produce en las células beta pancreáticas y se secreta junto con la insulina en respuesta a los nutrientes ingeridos. Se ha demostrado que la activación del receptor de amilina reduce el peso corporal al restaurar la sensibilidad a la hormona de la saciedad leptina, lo que induce una sensación de saciedad más rápida^1-3.

Referencias
1. Eriksson et al. Presentation at ObesityWeek, November 1–4, 2022, San Diego, CA. Link: https://www.zealandpharma.com/media/0gnfxg4b/zp8396-sema-coformulation-obesityweek-2022.pdf.
2. Mathiesen et al. Eur J Endocrinol 2022;186(6):R93–R111
3. Roth et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(20):7257–7262