Redacción Farmacosalud.com

Un nuevo ensayo clínico, el PROfound, demuestra que el uso de olaparib, un fármaco inhibidor de PARP que ya se emplea en el tratamiento de tumores de ovario y mama, resulta también eficaz en pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado según su perfil molecular de mutaciones. Sus resultados han sido publicados en la revista ‘New England Journal of Medicine’ y uno de los autores del artículo ha sido el Dr. Joaquín Mateo, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Próstata del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncólogo del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), quien ha participado en el desarrollo de este fármaco desde sus inicios.

Este estudio, en fase III de su desarrollo, supone la confirmación de que olaparib es una nueva opción terapéutica para los pacientes con cáncer de próstata que tienen ciertas mutaciones en las células del tumor. Así, demuestra por primera vez la eficacia de la clasificación molecular de los tumores para la elección de la terapéutica y mejora la supervivencia de estos pacientes. “Entramos en una nueva era en que los test genómicos pasarán a ser parte del manejo para los pacientes con cáncer de próstata y este nuevo tratamiento se incorporará en los estándares de tratamiento para aquellos pacientes que tengan alteraciones en los genes implicados en la reparación del ADN. El hecho que el olaparib ya se use en estos tipos de mutaciones en otros tumores ha hecho que el desarrollo en cáncer de próstata haya sido rápido y eficaz”, explica el Dr. Mateo.

El ensayo, que ha sido aleatorizado y de fase III, ha reclutado a casi 400 pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado en los que la enfermedad había progresado a tratamientos estándar. “Para participar en dicho ensayo, todos los pacientes debían tener alguna alteración en su tumor en una serie de genes preespecificados relacionados con la reparación del daño al ADN; estas alteraciones hacen al tumor más agresivo, pero eso también se convierte en su talón de Aquiles”, comenta Mateo. Los resultados de olaparib se compararon con pacientes que recibían un nuevo agente hormonal, que podía ser enzalutamida o abiraterona, ambos usados de forma habitual en la práctica clínica.

Aprovechar las debilidades del cáncer
Una de las formas de tratar el cáncer consiste en atacar sus puntos débiles. Los avances de los últimos años han permitido una caracterización cada vez más precisa de los diferentes tipos y subtipos de tumor. Esto ha servido para personalizar los tratamientos y mejorar los resultados obtenidos. En esta línea de investigación se enmarcan precisamente los resultados de este último ensayo clínico. Olaparib es un fármaco que inhibe la enzima PARP, que ayuda en la reparación del ADN. Su inhibición impide que las células tumorales puedan repararse y, consecuentemente, lo que ocurre es que se destruyen. “Aunque el cáncer resistente a castración metastásico es una enfermedad muy heterogénea, hasta un 25% presenta alteraciones en los genes implicados en la reparación del ADN, por lo que parecía una buena idea atacar esta diana, como se ha demostrado ahora con los resultados del ensayo PROfound que acabamos de publicar”, explica el Dr.

Los pacientes del ensayo se dividieron en dos cohortes o grupos. Una de estas cohortes, denominada A, estaba conformada por 245 pacientes que presentaban alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que participan en un mecanismo de reparación del daño al ADN llamado ‘recombinación homóloga’, o del gen ATM, que detecta daños en el ADN y activa su reparación. El otro grupo, llamado cohorte B, de 142 pacientes, estaba formado por pacientes que tenían alguna alteración en cualquiera de los otros 12 genes seleccionados, también relacionados con la reparación del ADN, pero de los que se conocía menos su impacto en el tumor. Antes de participar en el estudio, se hizo un test de secuenciación en una biopsia del tumor del paciente para saber si tenía estas mutaciones.

“Los mejores resultados se han obtenido en aquellos pacientes con alteraciones en los genes BRCA, que fueron los que lograron un mayor beneficio. Pero hemos visto efectos también en las demás alteraciones y esto es muy importante. Todavía hay que hacer análisis más detallados, que están en curso, pero la actividad de olaparib en estos pacientes es muy prometedora”, explica Mateo, quien señala como el cáncer de próstata resistente a castración metastásico tiene en general muy malos resultados.

Candidato para ser incorporado al manejo estándar del cáncer de próstata avanzado
Uno de los parámetros que se midió en este ensayo es el tiempo de supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En este sentido, los resultados en la cohorte A fueron muy positivos: lograron casi doblar este tiempo, pasando de los 3,55 meses en el grupo de control a los 7,39 meses en la cohorte A. También se vio un beneficio significativo en la tasa de respuesta objetiva y el tiempo hasta la progresión del dolor.

Los resultados de este ensayo han demostrado la validez del uso de olaparib, logrando reducir hasta un 66% el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte. “Además la mediana de supervivencia global también se vio incrementada, pasando de los 15,11 meses a los 18,5. En esto hay que tener en cuenta que a más de un 80% de los pacientes que recibían el tratamiento hormonal cuando la enfermedad progresó se les permitió pasar al grupo de olaparib, lo cual hace que el detectar esta mejoría sea un factor aún más convincente de que el fármaco ayuda a estos pacientes”, comenta el experto. “Este ensayo viene a validar los datos de dos ensayos previos más pequeños donde ya vimos datos prometedores sobre la actividad antitumoral de olaparib en este tipo de tumor, y con esta confirmación consideramos que tenemos suficiente evidencia para que los test genómicos y el tratamiento con olaparib se incorporen al manejo estándar del cáncer de próstata en fases avanzadas”.