Dra. Eva C. Vaquero / Redacción Farmacosalud.com

El estudio POLO[1] demuestra que el tratamiento de mantenimiento con olaparib, un inhibidor de PARP (poli ADP ribosa polimerasa), retrasa la progresión del cáncer de páncreas en pacientes con mutación en el gen BRCA. Estos resultados han sido publicados recientemente en la prestigiosa revista ‘New England Journal of Medicine' y presentados en la sesión plenaria del congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), celebrado el pasado mayo. Se trata de un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, realizado en 119 centros de 12 países, entre los que participó el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. La investigación se realizó en pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación germinal en BRCA1 o BRCA2 y sin evidencia de progresión tras quimioterapia durante al menos 16 semanas con cisplatino, que es el quimioterápico de primera línea indicado en este subgrupo de pacientes.

De 3.315 pacientes evaluados, 247 (7.5%) mostraron tener mutación en BRCA. De ellos se incluyeron 154, quedando excluidos aquellos que habían presentado progresión tras tratamiento con cisplatino. Los pacientes fueron aleatorizados en el brazo de tratamiento con olaparib en monoterapia (92 sujetos) y en el brazo placebo (62 sujetos).

Olaparib reduce el riesgo de progresión en un 47%
El objetivo primario fue evaluar el impacto de olaparib en la supervivencia media libre de progresión, definida como evidencia de progresión radiológica (en la tomografía computerizada o en la resonancia magnética) o fallecimiento. La supervivencia media y la calidad de vida se incluyeron como objetivos secundarios. El estudio demuestra que olaparib duplica la supervivencia libre de progresión respecto al grupo placebo (7.4 meses vs 3.8 meses, respectivamente). Tras dos años de evolución de la enfermedad, el 22.1% de los sujetos tratados con olaparib no mostraron progresión de la enfermedad, frente al 9.6% en el grupo placebo. A los 6, 12, 18 y 24 meses los pacientes mostraron tener el doble de posibilidad de estar libres de progresión respecto a aquellos que recibieron placebo. Con ello se concluye que el tratamiento de mantenimiento con olaparib reduce el riesgo de progresión en un 47%.

El trabajo, sin embargo, no ha llegado a demostrar por el momento diferencias en la supervivencia media entre ambos grupos (18.9 meses en el grupo de olaparib vs 18.1 meses en el grupo placebo). Se registraron efectos secundarios graves en el 40% de los pacientes con olaparib y en el 23% del grupo placebo, que en la mayoría de casos se resolvieron tras interrumpir el tratamiento o disminuir la dosis. “El efecto secundario más frecuente fue la astenia, que estuvo presente en el 60% de los casos, seguido de náuseas (45%), dolor abdominal (29%), diarrea (29%), anemia (27%), anorexia (25%), estreñimiento (23%), vómitos (20%), dolor de espalda (19%) y artralgias (15%). En el 35% de los casos se tuvo que interrumpir el tratamiento y en el 5% se tuvo que retirar definitivamente”, detalla la Dra. Eva C. Vaquero, miembro de la Asociación Española de Gastronterología (AEG), médico adjunto del Servicio de Gastroenterología del Hospital Clínic (Barcelona) e investigadora del CIBERehd e IDIBAPS .

En general, olaparib fue bien tolerado y no modificó la calidad de vida de los pacientes respecto a placebo (en la investigación se describe específicamente que, a través del cuestionario que se les pasó a los pacientes para evaluar la calidad de vida, no hubo diferencias entre el grupo de tratamiento y el grupo placebo).

Estos resultados describen por primera vez el beneficio de aplicar un fármaco no quimioterápico como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de páncreas. Aunque el trabajo no demuestra un aumento en la supervivencia, es un dato esperanzador el hecho de prolongar el tiempo libre de progresión de una enfermedad para la cual se carece de terapias efectivas. “Quizás la clave para conseguir resultados más exitosos requiera el desarrollo de terapias combinadas que interrumpan los múltiples mecanismos de supervivencia del cáncer”, explica la Dra. Vaquero. “Para ello -prosigue-, existe actualmente un gran interés en desarrollar estrategias dirigidas no sólo a las células neoplásicas, sino también al microentorno que colabora con las células tumorales. Este esquema combinaría distintos fármacos dirigidos a las principales poblaciones celulares que conforman el tumor y que trabajan de manera coordinada para conseguir la expansión local y a distancia del cáncer. Por un lado, están las células tumorales, que se pueden atacar bloqueando sus vías de supervivencia o activando vías de muerte celular; por otra parte, hay los fibroblastos asociados al tumor, que pueden ser desactivados, mejor que eliminados, para suprimir actividad pro-tumoral, y por último, están las células inmunosupresoras que facilitan la evasión de las células cancerígenas y que pueden ser reprogramadas hacia un fenotipo inmunocompetente dispuesto a eliminar las células no reconocidas como normales”.

“Este estudio es la parte visible del enorme iceberg de investigaciones”
Olaparib es un ejemplo de terapia dirigida. Esta molécula ha sido desarrollada por AstraZeneca y Merck Sharp & Dohme y se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama y de ovario con mutación en BRCA1/2. Olaparib actúa inhibiendo la enzima PARP, encargada de la reparación del ADN celular dañado. Ello resulta en el acúmulo celular de DNA dañado y la muerte celular. Las proteínas BRCA participan en la reparación de las doble cadenas de DNA. Mutaciones que ocasionen pérdida de función en los genes de BRCA1/2 se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario. Un 4-7% de los pacientes con cáncer de páncreas también presentan estas mutaciones. La existencia de mutaciones en BRCA hace que el enfermo sea más sensible a la inhibición farmacológica de PARP.

“Yo diría que este estudio es la parte visible del enorme iceberg de investigaciones que se están llevando a cabo en torno al desarrollo de fármacos efectivos para este tumor tan agresivo. El 80% de pacientes con cáncer de páncreas se diagnostican en un estadio avanzado, bien por la existencia de invasión local o bien por metástasis a distancia, lo cual contraindica la resección quirúrgica del tumor. Para estos casos, la opción terapéutica se limita a fármacos quimioterápicos (gemcitabina, nab-paclitaxel o folfirinox) cuya efectividad es muy limitada y en ningún caso curativa”, sostiene la Dra.

Actualmente, un objetivo prioritario es la generación de terapias dirigidas contra dianas tumorales específicas o sobreexpresadas en el tumor. Algunos ejemplos de dianas terapéuticas tumorales son ciertos receptores de membrana, vías de señalización o elementos proteicos o celulares del estroma fibroinflamatorio que compone la masa tumoral. Estas terapias incluyen anticuerpos monoclonales, pequeñas moléculas inhibidoras, RNA de interferencia y terapias inmunomoduladoras. Existen numerosas evidencias de terapias dirigidas que han funcionado con éxito a nivel pre-clínico, reduciendo o eliminando tumores pancreáticos en modelos murinos.

Muchas de estas terapias han sido probadas en pacientes con cáncer de páncreas. Por citar algunas de ellas, se han realizado ensayos clínicos con inhibidores del receptor de EGF (cetuximab, erlotinib, nimotuzubab), de IGF (cixutumumab), de VEGF (bevacizumab, axitinib), fármacos dirigidos a interceptar la vía Ras, como son inhibidores de la farnesil transferasa (tipifarnib, salirasib), inhibidores de MEK 1/2 (selumetinib, trametinib), moléculas dirigidas contra componentes del estroma tumoral (cPEGPH20, un hialuronidas pegilada que reduce el volumen de matriz extracelular del tumor), y fármacos dirigidos a eliminar las células madre tumorales con inhibidores de la vía hedghog (vismodegib), de la vía Notch (demcizumab) o de la vía JAK/STAT (ruxolitinib).

“Pero, por el momento, ninguno de estos tratamientos ha mostrado beneficio respecto a los quimioterápicos convencionales. Por ello, los resultados con olaparib, aunque puedan parecer discretos al limitarse su efecto a una mejora en la progresión libre de enfermedad sin incidir en la supervivencia media, suponen un gran éxito terapéutico. Uno de los obstáculos que dificultan en tan gran medida el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer de páncreas es la complejidad genómica de esta afección, ya que contiene como media unas 63 alteraciones genéticas somáticas que afectan a diversas vías de señalización celular. Ello proporciona a las células tumorales múltiples herramientas para sortear el ataque a una de sus vías de supervivencia. La efectividad de olaparib se basa en que su efecto inhibidor de la nucleoproteína PARP afecta especialmente a células tumorales con mutación germinal en los genes BRCA 1/2. Esta mutación germinal está presente en un pequeño porcentaje (3-7%) de pacientes con cáncer de páncreas”, apunta.

“Sin embargo, es interesante el hecho de que existan mutaciones adquiridas en genes homólogos de recombinación que resultan en un fenotipo BRCAness-like, lo que significa que estos pacientes presentan las mismas características biológicas que los tumores con mutación germinal en BRCA. Se calcula que un 3.9–35% de los cánceres esporádicos (no hereditarios) de páncreas podrían tener mutación adquirida en BRCA, lo cual les convertiría en candidatos a terapias dirigidas contra mecanismos de reparación del ADN, como es el caso de olaparib”, concluye Vaquero.

Referencias
1. Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algül H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa1903387.